Lai等应用LAM治疗358例慢性乙肝患者。分别采用25mg、100mg和安慰剂三种治疗，分别为142、143和73例，疗程1年，观察治疗前后肝脏组织学改善情况。结果发现25mg组改善者为49%，100mg组56%，安慰剂组25%：炎症坏死程度加重者，三组分别为8%、7%和26%：ALT持续正常者分别为65%、72%和24%。治疗结束时，血清HBV-DNA水平较治疗前分别下降93%、98%和54%；100mg组16%患者血清HBV-DNA消失同时伴HBeAg血清转换，而安慰剂组仅4%。结论为每日服用LAM100mg可明显改善慢性乙肝患者肝组织学，并能提高HBeAg血清转换率，因此推荐治疗剂量为100mg，每日1次。以后的研究证实，100mg/dLAM治疗1年，17%～33%出现HBeAg消失，16%～18%出现HBeAg血清转换，52%～55%可以显著改善肝脏炎症、坏死和纤维化，而对照组仅为25%。HBeAg血清转换发生随着治疗时间的延长而增加，尤其在没有出现YMDD变异的患者。血清转换发生和治疗前ALT水平密切相关，治疗前ALT升高5倍以上患者可有50%～60%发生HBeAg血清转换，2～5倍有28%～30%，而2倍以内者仅10%～20%。
LAM可迅速阻止肝细胞内HBV的复制，影响新的病毒颗粒组装，使HBV在肝细胞间的循环感染过程减少。同时，在机体免疫清除的作用下，感染肝细胞的数量逐渐减少，靶抗原的合成和表达也随之减少，从而使肝内的炎症坏死反应日趋好转。Honkoop等对13例慢性HBV感染者以LAM治疗6个月，结果所有患者在治疗期间HBV-DNA均转阴，肝活检标本的平均组织学活动指数（HAI）经8～24周治疗后由服药前的4.4±0.8降至2.8±0．5，其中以碎屑样坏死的减轻最为明显。这些研究证明，LAM确能通过对HBV的长期抑制，使慢性乙肝的病情缓解，肝组织损害得以改善。
（2）拉米夫定治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎
在拉米夫定治疗达4年的中国HBeAg（+）慢性乙肝患者中，尽管发生了YMDD变异，但达到血清转换与ALT正常化的患者比率显著升高。基线ALT水平超过正常值上限2倍以上的中国慢性乙肝患者接受拉米夫定治疗5年，77%的患者获得HBeAg血清转换。一项在患有晚期肝病的慢性乙肝患者中进行的研究显示，持续拉米夫定治疗可以延缓疾病的临床进展，并且显著降低肝病失代偿与肝细胞肝癌的发生率。研究表明，拉米夫定单药或联合乙肝免疫球蛋白（HBIg）治疗还能有效预防原位肝移植后乙肝病毒的再感染。拉米夫定的耐受性良好。
由于拉米夫定短期治疗对肝脏共价闭合环状DNA（cccDNA）无明显抑制作用，因此短时间内难以清除病毒，停药常常出现病情复发，表现为HBV-DNA阳转、ALT升高，甚至会造成肝功能失代偿。即使经过治疗发生了HBeAg血清转换，仍然有部分患者会出现反弹。因此，多数患者需要长期治疗，但这会导致患者出现YMDD变异。
（3）拉米夫定在失代偿性肝病中的应用
Lampertico等对84例肝硬化患者应用拉米夫定治疗5年，结果显示，出现拉米夫定耐药患者中有6例出现肝功能失代偿，而没有耐药变异发生者无失代偿发生（P=0.01）。失代偿性肝病患者应用LAM治疗，55%患者可以生存而不需要肝移植，而对照组均在14个月死亡。对23例严重代偿性肝硬化患者应用拉米夫定治疗观察，治疗前Child-Pugh积分>10分，以没有治疗患者作为历史对照。LAM治疗组60.9%出现临床应答（表现为Child-Pugh积分下降≥3分），和对照组比较差异显著（P<0.0001）；应用LAM治疗组Child-Pugh积分显著下降平均-3分，而对照组仅为-1分，两组差异显著（P<0.016）。治疗组有34.8%接受肝移植，而对照组有73.9%接受肝移植（P<0.04）；肝移植外，治疗组无患者死亡，而对照组6例死亡（P<0.009）：治疗组患者有2例分别在治疗9个月和12个月出现YMDD变异。该研究提示，对失代偿性肝硬化应用拉米夫定可提高生存率。
一组小样本资料应用拉米夫定治疗急性重型乙型肝炎，共15例患者，在发病后3～12周开始应用拉米夫定，100mg，每日1次，疗程3～6个月。治疗前有5例有Ⅰ～Ⅱ度肝性脑病，所有患者存在严重的凝血异常（INR为4.5±6.4），血清胆红素水平为18±6.8mg/dL，血清ALT为3738±1659U/L。而且所有患者开始治疗时存在高病毒载量（13.5±11×106拷贝/mL）。结果，2例进展为重型肝炎而进行了肝移植；13例（86.7%）表现为治疗应答。治疗后3天肝性脑病症状消失；血凝异常在治疗1周后改善；血清HBV-DNA水平在治疗4周后均检测不到；所有在治疗前HBeAg阳性的11例患者在治疗后出现血清转换，且有9例发生在治疗12周时。11例在治疗结束时HBsAg消失，且有9例患者在12～16周体内HBsAb滴度达到保护性水平。所有病例在治疗结束时无耐药发生，患者耐受性良好。该研究尽管样本量小，但提示对有重肝倾向的急性乙型肝炎患者，应用拉米夫定可能会逆转病情，降低病死率，值得进一步研究。
肝硬化肝衰竭患者（Child-PughB或C级）在考虑肝移植治疗时应进行拉米夫定治疗，也可安全用于接受肝移植的患者以预防或治疗移植后复发性乙肝，移植前用拉米夫定，移植后拉米夫定与抗乙肝免疫球蛋白（HBIg）联用，可明显降低肝移植后HBV再感染，并可减少HBIg剂量。西班牙Butim等发表一项5年随访研究，观察比较拉米夫定联合HBIg预防肝移植术后乙肝复发。29例肝移植患者在移植前均接受LAM和HBIg治疗1个月，在移植时HBV-DNA<105拷贝/mL，移植后随机分为两组，一组单独应用LAM，共14例：另一组联合LAM和HBIg（2000U肌内注射，每月1次），共15例。17个月后开放治疗。5年随访结果显示，总生存率为90%。只有3例死亡，其中2例分别死于肝移植后的第36月和60月，死亡原因和HBV无关：1例在24个月时死于HBV复发和急性排异反应。4例（14%）出现HBV复发，两组中各有2例复发，2例由于停药，2例由于耐药性变异，分别发生于移植后的第23月、24月、44月和48月（包括死亡的1例）。存活的3例复发患者接受阿德福韦酯（ADV）治疗，在平均8个月时HBV-DNA检测不到。结论：无论单一LAM还是联合HBIg，都可能发生HBV复发。密切的病情监测、早期发现复发、及时处理是防止疾病恶化的关键。
由于肝移植后免疫抑制剂的应用等因素，拉米夫定抗药性突变在肝移植患者出现较早，发生率较高，需要引起高度重视，应密切监测病情变化，必要时加用阿德福韦酯或恩替卡韦等治疗。
（4）拉米夫定对一些特殊患者的防治
香港Yeo等报道对HBsAg阳性的化疗患者应用拉米夫定防治HBV相关的肝炎发作，取得了较好的效果。一组资料观察65例HBsAg阳性的肿瘤患者，193例做对照。在化疗前1周给予拉米夫定预防治疗直到化疗结束后8周。结果显示，在拉米夫定预防治疗组，HBV再复制为4.6%，而对照组为24.4%，差异显著（P<0.001）；肝炎的发作率分别为17.5%和44.6%（P<0.0001），且预防治疗组严重的肝炎病例发生率低4.8%和18.7%（P=0.0005）；因肝炎而终止化疗药治疗的发生率分别为15.4%和34.6%（P=0.0029）。同一作者的另一组资料应用拉米夫定预防治疗31例有HBV感染的乳腺癌患者，对照组为61例历史对照，方法同前。结果肝炎的发生率分别为12.9%和59.0%（P<0.001），HBV再复制的发生率分别为6.5%和31.1%（P=0.008），因肝炎而停用化疗治疗的比例分别为16.1%和45.9%（P=0.006），提示在化疗和免疫抑制剂应用的慢性HBV感染者中，拉米夫定可作为肝炎发作的预防治疗。
（5）拉米夫定阻断母婴传播的研究
一项在中国进行的研究应用拉米夫定阻断母婴传播，将114例HBsAg阳性，HBV-DNA大于1000Eq/mL（109拷贝/mL）的孕妇分为两组，一组56例从妊娠32±2周开始服用拉米夫定100mg，每日1次，到分娩后4周停药；另一组59例服用安慰剂。所有新生儿常规应用乙肝疫苗和抗乙肝免疫球蛋白（200U）。1年后随访结果显示，服用拉米夫定组和安慰剂组婴儿HBsAg阳性率分别为18%和39%（P=0.014），HBV-DNA阳性率分别为20%和46%（P=0.003）。研究认为初步结果表明，拉米夫定在妊娠后期应用对高病毒载量的母亲能够提高母婴传播的阻断率。尚须进一步临床试验确定其预防效果。
（6）拉米夫定治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎
HBV相关性肾炎病理类型多为膜性肾病、膜增殖性肾小球肾炎等，临床表现常为肾病综合征或大量蛋白尿。近年来，抗病毒治疗逐渐成为乙型肝炎病毒相关性肾炎的首选方法。由于肾上腺糖皮质激素及免疫抑制剂可以导致HBV复制活跃，延长肝病的病程，甚至引起急性肝功能失代偿，所以不宜单独使用。
多篇个案报道应用拉米夫定治疗HBV相关性肾病，可以使患者尿蛋白减少或消失，血清白蛋白恢复正常，HBV-DNA滴度下降；但须长期使用，停药后部分患者出现复发。TangS等观察应用拉米夫定对成人患者的治疗作用，10例患者均为HBsAg阳性，尿蛋白>3g/24h，肾活检病理类型为HBV相关膜性肾小球肾炎，血清ALT升高（超过正常上限15倍），血清肌酐小于250μmo1/L，HBV-DNA阳性，另外12例未应用LAM作为历史对照。治疗组给予拉米夫定100mg，每日1次，6个月后患者尿蛋白明显减少，血清白蛋白升高，ALT水平恢复正常，累计在第6、12和36个月，分别有40%（4例）、60%（6例）、70%（7例）患者获得完全缓解（尿蛋白<0.3g/24h），其中1例患者服用拉米夫定2年，停用6个月后，其ALT水平再次升高，蛋白尿加重；对照组12例患者仅给予对症治疗，随访期内仍存在重度蛋白尿，在第6和12个月，仅有8.3%（1例）和25%（3例）患者获得完全缓解，3年随访期末，42%（5例）患者进展为终末期肾病。
（7）拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎
Hom等应用拉米夫定100mg/d，口服治疗2～17岁慢性乙型肝炎患者（治疗组）191例，对照组96例服用安慰剂，疗程48周。获得和成人类似的结果，治疗前ALT水平、肝脏活动指数（HAI）以及低HBV-DNA是应答的预测因素，治疗安全有效。一项应用LAM治疗53例儿童和青少年慢性乙肝患者的研究，其中2～12岁患者应用LAM0.3mg/kg、1.5mg/kg或4mg/kg，口服一日两次，或LAM溶液3mg/kg，每日一次；13～17岁青少年慢性乙肝应用LAM100mg/d。药代学和药效学结果显示，2～12岁儿童慢性乙肝患者口服每日3mg/kg与成人100mg/d具有相同的血药浓度和抗病毒能力，两组患者均表现良好的耐受性。55例对干扰素治疗失败的儿童慢性乙肝患者应用LAM治疗（每日3mg/kg，最大剂量为50mg/d），治疗6个月时31例（56.4%）患者HBV-DNA阴转，其中7例（12.7%）出现HBeAg血清转换，未出现严重不良反应。由于目前口服溶液尚未在我国上市，12岁以下儿童的治疗尚存在问题。
（8）拉米夫定耐药突变
拉米夫定耐药常常是由于P基因上特定位点的突变造成的，即YMDD（酪氨酸—蛋氨酸—天冬氨酸—天冬氨酸）突变。该突变部位是DNA聚合酶高度保守的活性部位。拉米夫定耐药最常见于204位点的蛋氨酸突变为缬氨酸或异亮氨酸（M204V，M204I和L180M联合M204V或M204I突变）。这种YMDD突变的结果是产生因活性位点发生改变而对拉米夫定敏感性降低的病毒聚合酶。随用药时间的延长，患者发生病毒耐药突变的比例升高（第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%），从而限制其长期应用。在合并HIV感染患者中，拉米夫定治疗2年后耐药发生率达50%，治疗4年则达91%。对出现拉米夫定耐药的患者长期随访发现有疾病反跳，表现在ALT和HBV-DNA水平重新升高，肝脏组织学受益减少。HBeAg血清转换也可发生于拉米夫定耐药突变的患者，但转换率降低，与未治疗患者中观察到的自发性HBeAg血清转换率的历史数据相近。
部分病例在发生病毒耐药突变后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿。另外，部分患者在停用本药后，会出现HBV-DNA和ALT水平升高，个别患者甚至可发生肝功能失代偿。
拉米夫定治疗慢性乙型肝炎及HBV相关的肝脏疾病已经积累了较丰富的经验，在控制病情进展、改善预后等方面效果明确。但有该药需要长期治疗、耐药发生率高、停药后容易复发及病情恶化等缺点。
（9）拉米夫定小结
对HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，LAM均具有较好的治疗效果，安全性和耐受性良好。长期治疗可控制病情的进展，但如果出现耐药性突变，则部分患者会出现疾病活动和病情进展。治疗剂量100mg/d，口服。疗程至少1年，对HBeAg阳性慢性乙型肝炎应治疗至HBeAg血清转换后6个月，如仍保持HBeAg血清转换者可考虑停药。但如果患者肝脏基础差，如有肝硬化等，则不能停药，并密切随访，因LAM停药后病毒复制阳转会导致病情发作，严重者可导致肝功能失代偿而危及生命。对HBeAg阴性慢性乙型肝炎目前主张长疗程治疗。
