当时晋康帝病重，庾冰及庾翼打算立晋元帝子会稽王司马昱为帝，但骠骑将军何充则建议立皇太子司马聃，并得康帝答允。康帝于当年逝世，何充随后以康帝遗诏立司马聃为帝，即晋穆帝。庾冰及庾翼因而十分憎恨何充。当时穆帝年幼，临朝的皇太后褚蒜子十分感激何充并决定重用何充，让他可带甲杖百人入殿。又应何充认为自己不宜兼任中书监和录尚书事之要求，解任中书监并加授侍中，又赐其羽林骑十人。
不久，褚蒜子年仅两岁的儿子司马聃即位（其实虚岁二岁，实际年龄才一岁），这就是晋穆帝，改国号永和。褚蒜子被尊为皇太后。何充随后以康帝遗诏立司马聃为帝，即晋穆帝。当时由于穆帝年年龄幼小还在襁褓中，无法亲理朝政，司徒蔡谟等人上奏：“当今社稷危急，兆庶悬命，臣等虽恪尽职守，但皇帝尚处冲龄，臣等无法启禀领承旨意。皇太后陛下体兹坤道，训隆文母，伏请太后陛下前效汉和熹(邓绥)、顺烈(梁妠)，今依明穆皇后(庾文君)先例，社稷为重，临朝摄政，以宁天下。”在众人的强烈要求下，再加之褚裒的声望，在众望所归中，美丽睿智的褚蒜子听从父亲和郗愔的安排，终于决定以皇太后身份临朝称制。永和元年(345)正月初一，南京健康京天降暴雨，例行的新年朝会延期举行。
正月初四，皇太后褚蒜子抱着小皇帝登临太极殿前殿。大殿之上，为临朝的皇太后褚蒜子专设了精美的白纱帷帐。褚蒜子的临朝称制，实际上是使用了垂帘听政的模式。褚蒜子临朝之初，有官员提出，既然太后陛下生母谢夫人已为封君，褚裒早死的荀、卞二夫人也应追封。按礼制，这二人也是皇太后的母辈。但是，思想深远的褚蒜子意识到这是打着孝道的名义，那些大臣们在挑战自己的权威，因此睿智的褚蒜子强势的否决，坚决没有答应。此时，何充等人人建议，已在去年坚决辞去中书令之职的皇太后之父褚裒，应让他参与朝政，出任录尚书事。褚裒仍是坚辞不拜，固请就藩，于是仍令其出镇京口(今江苏镇江)。不久，太常卿殷融又提出，对于褚裒应有特殊礼遇，在宫廷中他自当尽臣子之敬，若皇太后归宁省亲，当如家人之礼。褚蒜子对此建议仍很慎重，但还是很民主，下诏让群廷臣详议。征西将军庾翼等人都认为“父尊尽于一家，君敬重于天下，无有不可”。这样，皇太后褚蒜子方才下诏：“褚裒见太后，在公共场合当如臣礼，在私家则如严父。”从此，朝野上下，都对褚裒敬重三分。郭璞当年的预言果然在二十年后实现了。但褚裒处处谦让恭顺，并不插手朝政。因此，在褚蒜子临朝时期，并没有发生历史上常出现的外戚专权的局面。
从永和元年起，褚蒜子开始了她长达十二年的临朝生涯。然而，这还只是她一生中四度临朝的第一次。当时的时局，东晋朝廷面临的内外形势已十分严峻。北方频繁更替的割据者与东晋经常发生战争磨擦，将军祖逖等人受皇太后之命虽曾轰轰烈烈的北伐，但因东晋内部矛盾重重，最终还是未能奏效。
东晋内部世家豪族越来越名目张胆的强行荫占土地，自耕农大量破产，社会上流民充斥，盗匪猖獗，危机重重。褚蒜子一垂帘听政后，第一件事就是想召回国舅庾冰，为自己出谋划策，没想到穆帝即位后当年庾冰就逝世，次年庾翼亦患重病，何充独自辅政。何充认为太后父亲左将军褚裒身为外戚，应总掌朝政，于是又推荐褚裒参录尚书，但褚裒为避嫌而坚持不受。终以会稽王司马昱录尚书六条事辅政。患病的庾翼当年就逝世，临终前上表由其子庾爰之接掌自己荆州刺史一职。当时很多人都因庾氏自庾亮起长时间出镇荆州等地，人心归附，都认为应该依从庾翼要求。但耿直正义的何充则认为荆州位置极其重要，庾爰之没有能力担当荆州刺史的重任，于是推举徐州刺史桓温接掌荆州。当时有人怕庾爰之会反抗桓温，害怕逼反庾爰之。但何充认为桓温能力足以压制庾爰之，不用担心。最终桓温都顺利上任。此后，恒温开始登上了东晋的政治舞台。何充常说：“桓温、褚裒为方伯，殷浩居门下，我可无劳矣。”可见何充对桓温、褚裒二人的倚重。
永和元年(345年)九月，褚蒜子以皇太后名义颁布了一道诏书：“方今百姓劳敝，为人君者当思有所赈恤。特诏告天下，从今以后，每年租赋征调非军国急要之外，一并停省之。”褚蒜子胸怀民众，有很深的体恤百姓之心，无奈公家弱、私家强，国家用度开支难以削减，这种恩诏给当时昏聩的东晋政治打了一支短暂有力的强醒针。褚蒜子的体恤民众，倡导节约，非常受百姓拥护。
永和二年（公元346年）正月己卯日，何充逝世，享年五十五岁。朝廷追赠司空，谥号为文穆。因其无子，以其侄儿何放继嗣。褚蒜子又痛失一员将相之才。传说何充非常英俊潇洒，身高1米八三，写得一手好文章，文采出众，才华横溢，且为人正直，光明磊落，是东晋闻名的帅叔叔。作有文集五卷（《唐书经籍志》、《隋书志》作四卷）传于世。
年轻的褚蒜子一上台垂帘听政，那些将相之才，竟然先后死亡，美丽而睿智的褚蒜子独然面对无人可用之境，左右为难……
