饱受战乱及水旱灾害蹂躏的江南经济经过反复折腾，更加凋敝不堪。老百姓为了活命，不得不背井离乡，流落四方，出现了“万井悲风，千里赤地；蒿莱极目，鸡犬无声”的凄凉景象。但权奸马士英所想到的只是自己的私利，哪里会顾及老百姓死活？不久，马士英别出心裁地想出了一个生财绝招。他上疏给皇帝，说现在国库空虚，财源枯竭，为筹措经费计，请求免除府州县的童生应试，改为以交纳钱银多少确定童生名次。皇帝听说国库空虚，感到很紧张，因为这意味着自己玩乐享受的物质基础受到威胁，因此当即糊里糊涂地同意了马士英的主意。马士英遂作出详细规定：交纳银钱多的，可以不经过考试，便可稳稳当当地获得生员资格。并同时规定，上等户人家必须交纳六两银子，中等户四两，下等户三两，直接送到学院查收。一时间，各地一哄而起，生员人数剧增。当时溧阳知县李思谟对这种现象很是不满，下令停止溧阳童生纳钱的做法，但马上被马士英连降了五级。
这种纳钱代考的风气很快蔓延开来，使得卖官鬻爵的勾当愈演愈烈，甚至连朝官也可用钱买。马士英规定了许多官职的价格。如，武英殿中书纳银900两，文华中书纳银1500两，内阁中书纳银2000两，待诏纳银3000两。于是，许多豪强缙绅趋之若鹜，一时间搞得乌烟瘴气，朝政极为腐败黑暗。正如一首民谣所讽刺的那样：
中书随地有，都督满街走；监纪多如羊，职方贱如狗；阴起千年尘，拔贡一呈首；扫尽江南钱，填塞马家口。
内讧亡国，众口唾弃
南明弘光政权从开始建立就面临着清军和农民军的双重军事威胁。可以说弘光政权是坐在冰块上，一旦冰块融化，随时有覆亡危险。
但马士英置若罔闻，他极力迎合弘光帝，整日派人碌碌忙于酿制醇酒，遴选淑女，以引诱皇帝沉溺于酒色之中。至于一切军国大事，一概对皇帝进行封锁。
为了粉饰太平，稳定人心，马士英常在部属面前夸口长江防线如何坚固无比，牢不可摧，让他们放心地去喝酒、赌博、逛青楼。这种自欺欺人的做法无非是为了寻求心理上的安慰。马士英当然有后顾之忧，清军在关外虎视眈眈，这是谁都能看到的事实，但马士英的解决办法就是：向清军屈膝求和。
崇祯十七年(1644年)六月，马士英派应天(今南京)巡抚左懋弟为正使，马绍愉、陈洪范为副使，携带他亲笔拟写的议和条文及大量的黄金白银前往北京谈判。他的议和条件是：(1)割让山海关以外土地给清军；(2)每年向清廷纳银10万两；(3)南北互市，以求和平往来。马士英企图以割地纳贡的方式换取清朝的止戈息兵，以求苟延残喘。
清军表面上接受了和谈条件，暗中却利用这个时机加紧进行军事部署，伺机进攻。与马士英相反，史可法很清醒地识破了清军的阴谋，他积极主张抗战，强调应趁清军与大顺军鏖战后哺息未定之机，主动出击，收复北方故土。马士英不但不予支持，还利用职权处处掣肘。其时驻扎在长江北岸的总兵高杰也在积极准备北伐。高杰是当时总兵实力最强、且又身经百战、刚勇无比的猛将。他计划先进取河南归德、开封，然后向西直捣洛阳和潼关。为了得到充足军需，他向朝廷递了一份奏章，请求给予粮饷援助。但马士英扣留了这份奏章，他害怕高杰和史可法合作，对他构成威胁。
南明北伐未果，清军的铁骑已开始大规模地向南踏进了。崇祯十七年(1644年)冬，清军冒着严寒，兵分两路向南进攻，一路指向毫州，一路指向徐州。前线各地告急奏章雪片似的飞向南京。马士英和谈美梦破产了。在这严重时刻，马士英仍然不相信清军已发动进攻。他故作镇静，振振有词地对群臣说：“清军虽然驻扎在黄河边上，但北方闯贼势力还很强大，难道他们胆敢冒着腹背受敌的危险渡河攻打我们吗？”接着他又给部属打气说：“当年，赤壁之战时，孙权、刘备只有三万军队；淝水大战，谢安、谢石军队更少，只有八千，但他们都打败了对方，一战而平定江南。”说到这里，他情绪更加高昂了：“况且，我们现在国力强盛。兵力数倍于孙刘、二谢。直抵幽燕，痛饮黄龙之时指日可待。”马士英信口雌黄，盲目自信到了可笑的程度。
清军所到之处，势如破竹，很快就打到了长江沿线，占领宿迁并包围了邳州。弘光元年(1645年)，清军又逼近了徐州。陈洪范急告马士英痛陈情况万分紧急，清军很快会攻入南京，请求立即调集南京卫戍部队加强前线江防力量。马士英不耐烦地打断了陈洪范：“有四镇将领在防守，有什么可担心的。”正在这时，一名探卒进来报告说：“敌军编制了木筏，正顺江而来。”马士英一下跳起来，指着探卒鼻子破口大骂：“你这个奴才，竟敢谎报军情。来人，拉下去鞭笞四十。”相反，杨文聪派人虚报战功反而受到重赏。自此再也无人敢报警了，弄得马士英两眼一抹黑，全然不知敌我情况。
正在这生死存亡的紧急关头，弘光朝内部却爆发了一场严重的内讧。弘光元年三月，宁南侯左良玉在武昌以“清君侧”为名，率领大军顺江而下，浩浩荡荡向南京进犯而来。
左良玉为什么不早不晚，偏偏在这个时候发动兵变呢？这还得从左良玉本人说起。他从小入伍当兵，早年受东林党人的提拔，由普通士兵晋升为将军，后因镇压农民起义有功，被封为宁国侯，镇守武昌，是一个握有重兵的实力派人物。这无疑对马士英构成威胁，为其所不容。而且，许多反对马士英的东林党人多荫庇于左良玉军中，更为马士英所嫉恨。但他不敢与左良玉公开翻脸，暗里却经常克扣左军粮饷军需，并筑板矶城暗防之。左良玉对此很是不满，遂萌生反叛之心。恰在这时，朝内又发生了伪太子案。于是左良玉假为兵端，起兵发难，矛头直指马士英。
马士英这下可慌了神，紧急调遣阮大铖、黄得功等心腹率兵堵截左军，并命令刘良佐撤回江北防守部队，挥师西进。这样一来，江北防线出现缺口，清兵很可能长驱直入，情况十分紧急。次理少卿姚思孝、御史乔可骋、成友谦等人坚决请求召回江北防守部队。这时的马士英已是利令智昏，哪里顾得了那么多，他厉声叱责：“你们这帮东林小子，还在借口防内讧，是不是想纵容左良玉侵犯？清兵来了，还可以议和；左良玉叛军来了，你们这帮人就可以高官厚禄，我和皇上只有死路一条了。”马士英还不放心，又严令史可法移师西进，堵击左军。而在这时，多铎所率清军已由泗州渡过淮河，直扑扬州。面对两路交急局势，镇守淮扬的史可法主张重点对付清兵。马士英却顽固地坚持：“宁可君臣都死在清兵铁蹄之下，也不能死在左良玉手中！”这样，江北、淮扬防备更加空虚，南京完全暴露在清军面前。
事也凑巧，正当马士英忙于应付左良玉的时候，左良玉突然呕血而死。左军遂停顿不前，“清君侧”也就不了了之。史可法迅速率军赶往扬州布防，但为时已晚。清军把扬州围得水泄不通。史可法率全城军民誓死抗战。由于实力过于悬殊，不久扬州被攻陷，史可法以身殉国。
扬州一破，南京危在旦夕。五月十九日，清军攻入南京。仅存一年零四天的弘光王朝在中国历史上被永远地抹掉了。
南京早在行将陷落之前就一片混乱。豪门富室、达官贵人纷纷卷起金银细软仓皇出逃。五月十一日黎明，钱谦益乘轿来到马士英家，准备商讨守城大计。但见马家门庭纷然，一派忙碌慌乱景象。不久，马士英便从屋里出来了。只见他小帽凉鞋，一身便装。“想逃跑，胆小鬼！”钱谦益在心里暗骂一声，正要搭话，只见马士英向钱谦益一拱手，说：“惭愧，惭愧。我家有老母，看来不能随你一起殉国了。”随后，他带着他的老母和十几车金银财物，在四百多名家丁亲兵的簇拥下仓皇逃走。
由于马士英平日作恶多端，因此他不论走到哪里都遭到人们的唾骂和白眼。路人见了都像躲瘟神一样纷纷回避。逃至乡下，家家户户都赶紧关上大门，闭门不出。马士英连水都难讨到一杯，更别说吃饭问题了。他逃至广德府(今属安徽)，知府赵景如坚决拒绝马士英入城。马士英苦苦哀求，但无济于事，只好指挥护卫攻破城门，才得以入城。
在处处遭受冷遇后，马士英又想投奔鲁王朱以海，遭到鲁王手下大臣的一致反对。于是他又转而投向盘踞在福建的另一个南明小朝廷隆武政权，但同样遭到拒绝。
马士英处处碰壁，在走投无路的情况下结束了罪恶的一生。关于马士英的死，史书上说法不一。一说他在方国安军队被击败后与阮大铖一起投降了清军，被斩于延平(今福建南平)城；一说他逃到台州(今浙江临海)，躲进四明山削发为僧，终为清军俘获。清军剥掉他的皮，装上草，树立在路旁，供路人谴责、唾骂。不管怎样说，有一点是可以肯定的，即马士英未得善终。
