李园妹妹的儿子，也就是黄歇的私生子被立为了新楚王，他就是楚幽王熊悍。但是熊悍并非没有其他的兄弟，父亲熊完虽然起初没有儿子，但在熊悍出生后，却接二连三生下了儿子。当中有同为李园妹妹生下的熊犹，和另一位嫔妃生下的负刍。
熊悍继位后，李园成为了丞相。李园兄妹掌握了楚国朝政十余年，倒也平安无事，直到公元前228年，熊悍去世。由于熊悍死时太年轻，他没有留下子嗣，李园就把妹妹的另一个儿子熊犹立为楚王，打算继续掌控朝政。但是，他的这个迷梦仅仅三个月就被负刍给粉碎了。
负刍对王位也充满了野心，他一直对李园一家霸占朝堂耿耿于怀。他早就听说了民间关于熊悍是黄歇私生子的传闻，便暗中收集了一些证据，然后联络了对李园不满的王公贵族准备推翻熊犹。
熊犹即位三个月后，负刍就发动了政变，他以熊犹不是先王血脉为由，诛杀了熊犹和她的母亲。机关算尽的李园最终也被负刍满门抄斩。
负刍就此当上了楚王，但他却是楚国的末代君王了。此时，秦国已经灭亡了赵国，紧接着击败了燕国，消灭了魏国，兵力全线压在了秦楚边境上，不断地攻取楚国北方的城市。楚国故都陈城也被占领，楚国已经风雨飘摇。
面对严峻的形势，负刍意识到了危险的逼近，他任命了老将项燕为楚军主帅，操练军队，准备做生死一搏。秦楚的“兄弟”之战，终于到了最终决战的时刻。
公元前225年，秦国二十万军队在李信的率领下从陈城出发，进攻楚国淮河上游的重镇平舆（今河南省驻马店市平舆县）和寝丘（今安徽省阜阳市临泉县）。楚军拼死抵抗，但仍旧抵挡不住秦军猛烈的攻势，两座城市相继失守。李信指挥秦军顺淮河而下，准备围攻寿春。就在这个关键的时刻，一个晴天霹雳般的消息传到了李信那里。
昌平君叛变了，他管制下的陈城也跟着倒戈到了楚国那里。
陈城作为楚国故都，自然有很多的楚国人居住在此。如今这里被秦军占领，和韩国故都新郑一样，这里的楚国人也一直蠢蠢欲动，不甘于被秦人统治。嬴政派昌平君来陈城任职，本来是希望他能利用自己楚人的身份安抚这些楚国遗民。没想到，昌平君到了陈城后，却做了截然相反的事情。他被当地的楚文化所感召，愈发认同自己楚国人的身份，就和楚国遗民们联合在一起，趁秦军主力南下之际举旗叛乱了。
昌平君据陈城叛变，虽然没有切断二十万秦军的退路，但是他所处的位置对李信来说是相当危险了。陈城是秦军的出发地，这里还屯留着许多秦军的粮草物资，如果昌平君利用这些物资招兵买马，向周围扩张，秦军的退路真的就被切断无疑了。
于是，在这危急关头，李信已经顾不得近在眼前的寿春，立刻掉头回去，围攻叛乱的陈城。但他这样做，是冒了巨大的风险。因为驻守寿春的，还有楚军主帅项燕率领的五十万大军。秦军掉头回撤，项燕的楚军立马就跟了上来。
李信带领秦军猛攻陈城，没想到昌平君带领叛军拼死抵抗，这城楞是没有打下来。李信眼看项燕的楚军步步逼近，担心自己陷入前后夹击的困局，便丢下陈城，率部向新郑方向退却。
昌平君解围后和项燕联合在一起，继续对李信的秦军展开追击。为了防止李信逃回本土，他们带兵轻装疾行，一口气跑了三天三夜，终于在城父（今河南省平顶山市宝丰县）追上了秦军。李信的秦军猝不及防，被楚军偷袭得手，两处大营被攻陷，七个都尉战死，损失十万多人。李信带领着败军仓皇逃回了咸阳。
原以为不堪一击的楚军居然雄起了一把，打败了连战连胜的秦军，让嬴政感到不可思议。而更让他感到吃惊和愤怒的，则是多年部下昌平君的背叛。这个老小子在秦国出生长大，还跟了自己这么多年，看起来挺老实的，怎么说叛变就叛变了？
但是，李信和昌平君的任命，都是嬴政自己做的决定，嬴政找不到替罪羊为他顶罪，只能自己承认错误了。
接下来该怎么办呢？
李信二十万人灭楚的方案行不通，只能用王翦六十万人灭楚的方案了。
此时的王翦还在自己家养病，嬴政便亲自来到王翦的住所，邀请他担任攻楚作战的总指挥。王翦则提出条件，说自己仍然需要六十万大军和一年的时间，而且要全权指挥，秦王不能有半点的干预。为了能取得胜利，嬴政全部一一答应了。
出战那一天，嬴政还亲自给王翦送行，一直送到了霸上（今陕西省西安市东）。但王翦非但没有表现得感激涕零，受宠若惊，反而提出说自己征战多年，一直没有封侯，希望嬴政能多赐他一些田宅和财宝，让他能为子孙留下一些财产。嬴政听了，哈哈大笑，表示这些要求可以满足。
王翦带领大军出了函谷关，在行军途中又多次写信给嬴政，说自己实在是穷啊，希望大王能可怜可怜他，再多赏赐点财产。嬴政却一点不感到厌烦，高高兴兴地全部答应了。
王翦向秦王索要财物的做法让很多秦军将士都感到不可理解，有部下就劝王翦收敛一点，不要这么贪心。王翦却说：
“大王生性多疑，如今秦国全国士兵尽交到自己手中，此时唯有向大王多要求封赏，才可以表明自己除了金钱以外别无他求，借此消除大王怕我拥兵自立的疑虑。”
部下们听到王翦的解释，纷纷表示佩服。
王翦指挥秦军开进到楚国境内后，首先集中兵力向陈城发起了进攻。区区一座陈城自然抵抗不住六十万大军的围攻，昌平君只好弃守，向东投奔到了项燕的部队中。
王翦带兵继续开进，很快就逼近到项燕的防线。但他没有下令立即进攻，而是让全军修建工事，和楚军对峙，不准出战，该咋玩咋玩。
这下子，所有人，包括项燕和昌平君在内，都傻眼了。六十万大军出国远征，却在敌国的领土上按兵不动做神仙，这王翦不按常理出牌啊。
王翦的这个战术，其实是他长期地深思熟虑后决定的。他清楚地认识到，楚国虽然腐败，但它毕竟是大国，是不可能一战而亡的。秦国必须要和它打持久战，兵力自然是越充沛越好，所以他才向嬴政提出要六十万军队和一年多的时间。而带兵进入楚国之后，如果立刻与楚军主力交战，则为了保卫首都的楚军必然会拼死一战，使秦军付出巨大伤亡。秦军倒不如以逸待劳，等待恰当的时机再动手。
秦军这一等，就是将近一年的时间。将士们每天操练，但就是不被允许出战。由于秦国已经吞并了三晋，国土广大，它根本不担心六十万大军的补给问题。反倒是楚国，政治腐败，效率低下，五十万大军几个月的消耗就让楚王负刍够呛的了。加上楚军是各地纠集来的部队，素质参差不齐，有些远道而来的部队思乡心切，开始囔囔着要回家，更有一部分军纪涣散的部队出现了大量逃兵。楚军未战就已先乱了。
项燕还在为手下部队内乱焦头烂额，楚国的北方又出现了新情况。原来，齐国见楚国主力与秦军对峙，齐楚边境空虚，它就浑水摸鱼，派兵袭扰了楚国的北方。
项燕终于坐不住了，他只好分出一部分的兵力，赶去北方抵抗齐军。消息被王翦探听到以后，王翦意识到出击的机会来了。他立刻命令秦军全体出动，对楚军发起强袭。混乱不堪的楚军被一举击溃，秦军一直追击到蕲（qí）（今安徽省宿州市埇桥区蕲县镇），再次大破楚军。
在这场战斗中项燕阵亡了，但是他有两位子孙逃到了江东的吴国故地隐居了下来。后来，嬴政统一天下后四方巡游，来到会稽。这两位项氏子孙就在围观的人群之中，当中一位不屑地说道：
“彼可取而代也！”
这两位项氏子孙就是赫赫有名的项梁和项羽，他们后来成为了秦朝的掘墓人。
王翦大败楚军，击杀项燕之后，立即对寿春发起进攻。寿春很快就被攻克，负刍被俘虏。唯一的漏网之鱼就是背叛秦国的昌平君了。他逃到了吴地，自立为楚王，继续坚持抵抗。王翦便马不停蹄，继续南下追击。秦军跨过长江，杀死了昌平君，消灭了楚国最后的抵抗力量。楚国最终完全灭亡，这一年是公元前222年。从王翦带六十万大军出发，到现在，刚好过去两年的时间。
秦军灭亡楚国后，并没有停止南下。部分秦军渡过钱塘江，攻下了越国故都会稽城，俘虏了当地的越王。至此，越国故地也被纳入了秦国。
