起初，李密在雍丘流亡，浚仪人王伯当把他藏匿在民间，王伯当与李责力劝说翟让奉戴李密为首领。隋朝廷命令王世充讨伐李密，李责力设奇计在洛水上打败了王世充，李密拜李责力为东海郡公。当时河南、山东大水，死了将近半数人口，隋炀帝命令饥民到黎阳仓去找粮食吃，同时开仓发粮救济灾民。由于这时政局已十分混乱，粮仓的官吏不按时开仓发粮，因此饿死的人每天有数万人。李责力对李密说：“天下大乱，本来就是因为饥饿，现在如果能抢得黎阳一仓，大事就能成功了。”李密于是派李责力率领五千士兵从原武渡过黄河发动突然袭击，当天就攻下黎阳仓，开仓任凭饥民取粮，得到饥民拥护，十天时间，增加士兵二十多万。一年多以后，宇文化及在江都杀了隋炀帝，带兵北上，直指东郡。当时越王柏侗在东京洛阳即皇帝位，赦免了李密的罪，拜为太尉，封魏国公，授官李责力为右武侯大将军，命他们讨伐宇文化及。李密派李责力守仓城，李责力在城外挖掘深的壕沟作为防守工事；宇文化及准备了攻城器具，四面攻仓，遇到深沟不能到达城下，李责力在沟中挖地道出兵攻击他，宇文化及大败而去。
唐武德二年，李密被王世充打败，带领部众投归朝廷。李密旧有的地盘东到海边，南到长江，西到汝州，北到魏郡，被李责力控制，还没有归属，李责力对长史郭孝恪说：“魏公既然已经投归大唐，现在这里的人口土地，是魏公所有的。我如果上表献给朝廷，就是因主子失败而得利，把它当作自己的功劳去讨富贵，这是我感到可耻的。现在应该全部记录县的名称数目以及军民的户口，统统报给魏公，让魏公自己去上献，这就是魏公的功劳了。”于是派使者去告诉李密，使者初到，高祖听说他没有表，只有书信给李密，十分奇怪。使者把李责力的意思上奏，高祖大喜说：“徐世责力深感主人恩德推让功劳，是个忠臣。”下诏授官为黎阳总管、上柱国、业国公。不久加右武侯大将军，改封曹国公，赐姓李氏，赐良田五十顷，上等住宅一座。封他父亲李盖为济阴王，李盖坚决推辞王爵，于是封舒国公，授官散骑常侍、陵州刺史。命令李责力统领河南、山东的军队去抵御王世充。等后来李密因反叛被杀，高祖因为李责力以前曾臣属于李密，派使者向他报告李密反叛的事情经过。李责力上表请求收葬，朝廷同意。李责力穿了丧服，与从前的僚佐官吏将士们把李密安葬在黎山之南，坟高五丈，等除丧后才散去，朝廷上下都认为他很讲义气。
不久窦建德在魏县活捉了宇文化及，又进军攻李责力，李责力力尽投降。窦建德带走他的父亲，随军作为人质，命李责力再守卫黎阳。武德三年，李责力脱身回到京师，四年，随从太宗在东都讨伐王世充，多次战斗获大胜。又向东夺取土地直到虎牢，伪郑州司兵沈悦请求献出虎牢投降，李责力在黑夜派兵偷偷前去应接，攻克了虎牢，活捉伪刺史荆王王行本。又随从太宗讨平窦建德，战胜和降伏了王世充，凯旋而归。论功行赏，太宗为上将，李责力为下将，李责力与太宗都穿了金甲，乘兵车，向太庙告捷。李责力的父亲与裴矩一起从洺州入朝，高祖见到他们大喜，恢复了他们的官爵。李责力又随从太宗击败了刘黑闼、徐圆朗，不断加官到左监门大将军。徐圆朗重新占据兖州反叛，朝廷授李责力为河南大总管去讨伐，不久捉住徐圆朗，斩首后献上首级，兖州被平定了。
七年，朝廷下诏命李责力与赵郡王孝恭一起讨伐辅公祏，孝恭率领水军沿长江而下，李责力率领一万步兵渡过淮河，攻下寿阳，到硖石。辅公祏的将领陈正通率十万兵屯驻在梁山，公祏又派他的大将冯惠亮率领十万水军，用铁链把大的战船连在一起来封锁长江水道，还在长江西岸筑垒，分守水陆两路，来抵御官军。李责力攻击他们的营垒，不久攻克。冯惠亮乘了一只小船独自逃跑。李责力乘胜进攻，陈正通的军队奔逃溃散，他带了十余名骑兵逃奔到丹阳。辅公祏抛弃城在夜晚逃走，李责力纵马追到武康，把他杀了，江南全部平定。
八年，突阙进攻并州，朝廷命李责力为行军总管，在太谷对突厥发动攻击，赶跑了它们。太宗即位，拜李责力为并州都督，赐给封邑900户。贞观三年，任通汉道行军总管，到云中，与突厥首领颉利可汗的兵相遇，双方在白道大战。突厥失败，扎营在碛口，派使者请求讲和。朝廷诏命鸿胪卿唐俭前去赦免它们。当时李责力与定襄道大总管李靖的军队相遇会合，他与李靖议论说：“颉利虽然失败，部众还很多，如果向北走渡过沙漠，归依于铁勒九姓，那么道路遥远险阻很多，我们追他们就很难追上。现在朝廷派使者唐俭到那里，他们必然防备松懈，我们随后袭击他们，就可以不经过战斗而平定贼军了。”李靖握住自己手腕高兴地说：“您的这番话，就是韩信消灭田横的策略呀。”于是定下此计。李靖带兵连夜出发，李责力统率士兵随后前进。李靖军到达后，突厥军营大乱，颉利可汗与一万余人想北逃渡过沙漠。李责力在沙漠口布置军队守侯，颉利到这里，无法渡过沙漠，他的大酋长都率领自己的部落向李责力投降，李责力共俘获五万余人而回军。
当时高宗封晋王，遥领并州大都督，朝廷授官李责力为光禄大夫，行并州大都督府长史。因父丧离职，不久又恢复原职。十一年，改封英国公，世袭蕲州刺史，当时世袭刺史都不到州郡就任，又以并州刺史遥领太子左卫率。李责力在并州共十六军，令行禁止，纪律严明，人们都认为他称职，太宗对侍臣说：“隋炀帝不能够精选贤良之才任官，安抚边境，只知道修筑长城来防备突厥，他的错误的认识，竟到了如此地步。朕今委任李世责力到并州任官，使突厥害怕而逃走，边境安宁，这不是比到远处筑长城更胜一筹吗？”
十五年，被朝廷拜为兵部尚书，尚未去京赴任，刚好薛延陀派他的儿子大度设率领八万骑兵南下侵犯李思摩部落。朝廷命李责力为朔州行军总管，率领轻装骑兵三千人追击薛延陀，在青山追到了他，经过战斗，大败了他，斩他的有名的王一人，俘获他的首领，以及部众五万余人，因功封李责力一个儿子为县公。李责力当时得了急病，验方说胡须的灰可以治疗，太宗就把自己胡须剪下，为他和药。李责力叩头直到出血，流着泪诚恳感谢，太宗说：“我是为国家打算，不烦劳你这样深谢。”
十七年，高宗为皇太子，转封李责力为太子詹事兼左卫率，加位特进，同中书门下三品。太宗对他说：“我儿刚为皇太子，你是他原来的长史，现在把东宫的事托付给你，故有此任命。虽然在官阶、资历上有些委屈你，希望你不要相怪。”太宗又曾在闲时设宴，对李责力说：“朕想把幼年的太子托付给大臣，想来想去没有一个大臣比得上你。你过去不肯背叛李密，现在岂会负心于朕呢！”李责力痛哭流涕地发誓，并咬指出血。过一会因喝醉酒而睡着，太宗脱下御服盖在他身上，可见他受到太宗的信赖到了何种程度。
十八年，太宗准备亲自出征高丽，授李责力为辽东道行军大总管，攻破盖牟、辽东、白崖等数城，又随从太宗摧毁了驻跸山的敌军阵营，因功封一个儿子为郡公。二十年，恭延陀部落内乱，朝廷命李责力率领二百骑兵并乘便征发突厥兵一起讨伐出击。到了乌德鞬山，与敌大战，打败了他们。他们的大首领梯真达官率领部众来投降，他们的可汗咄摩支向南流窜于荒谷中，朝廷派通事舍人萧嗣业招抚他的部属，送到京师，漠北全部平定。
西周头盔二十二年，转任太常卿，仍任同中书门下三品；十天后，再任官太子詹事。二十三年，太宗病，对高宗说：“你对李责力没有恩惠，我现在将他贬任外官，我死后，你就任命他为仆射，他就感你的恩，必会为你出死力。”于是出为叠州都督。高宗即位，当月，召李责力入朝拜洛州刺史，不久加开府仪同三司，又命他任同中书门下三品，参予执掌机密事务。这一年，又册拜尚书左仆射。永徽元年，上表求解除仆射职务，天子仍命他以开府仪同三司依旧执掌政事。四年，拜司空。起初，贞观年间，太宗曾因他功勋特别显著，把他的像画在凌烟阁上，到这时候，高宗又命令画他的像，并亲自写了序。显庆三年，跟从高宗到东都洛阳，在路上患了病，高宗亲自看望问侯。麟德初年，东封泰山，诏命李责力为封禅大使，仍然随从皇帝东行，到滑州暂停，他的姐姐早年守寡，居住在李责力的旧房，皇后亲自去看望问侯她，赏赐给衣服，封她为东平郡君。李责力又从马上跌下来伤了脚，皇帝亲自问侯，把所骑的马赐给他。
乾封元年，高丽莫离支男生被他的弟弟男建驱逐，依附于国内城，派遣他的儿子到皇宫献诚并乞求出兵援助。总章元年，朝廷任命李责力为辽东道行军总管，领兵两万攻占土地一直到鸭绿江。男建派他的弟弟前来抵抗，李责力发兵出击打败了他们，追击二百里，直到平壤城。男建闭城门不敢出来，敌人中其他各座城害怕，很多带着人口逃走，向李责力投降的人陆续不断。李责力又发兵包围平壤，辽东道副大总管刘仁轨、郝处俊、将军薛仁贵也都会师在平壤，四面围攻，经过一个多月，攻克了这座城，俘获高丽王高藏和男建、男立，分割其各座城，都立为唐的州县，凯旋而归。天子命令李责力顺道把高藏和男建献到昭陵，献俘的仪礼完毕后，整顿军容进入京城，到太庙献俘。
二年，加官太子太师，增赐封邑连同以前共一千一百户。这一年李责力生病，皇帝诏命他的弟弟晋州刺吏李弼为司卫正卿，让他照料李责力，并请医治病。不久李责力死，年龄76岁。皇帝为他举哀，停止朝会七天，赠官太尉、杨州大都督，谥号为“贞武”，给东园的棺材，陪葬在昭陵，命令司平太常伯相杨昉协助同文正卿督办表事。到下葬那天，皇帝到未央古城，登楼看着送行，望着灵车痛哭，并为他安排祭奠。皇太子也随从皇帝送葬，他的悲恸和哀痛深深感动了左右侍从。皇帝下诏百官送到故城西北，所修筑的坟一律按照卫青、霍去病的旧事，仿象阴山、铁山以及乌德山，以表彰他击破突厥、薛延陀的功绩。光宅元年，下诏李责力可以在高宗庙陪从受祭。
李责力前后战争取胜所得的黄金和绢帛，都分送给将士。最初攻下黎阳仓时，前往要粮吃的有数十万人。魏徵、高季辅、杜正伦、郭孝恪都来到了黎阳仓，李责力在众人当中一见到他们，就以礼相待，十分尊敬，把他们引到自己家中。无拘束的畅谈嘻笑，忘却了疲倦。等到平定虎牢，俘获伪郑州长史戴胄，知道他的品行才能，很快就释放，这些人全得到他的推荐，很多人后来地位显赫，当时人称颂李责力有知人之明。又，刚平定王世充，抓获他的老朋友单雄信，按规定要处死，李责力上表称说他武艺绝伦，如果把他从应该处死的人之中提拔上来，他必然大为感恩，能为国家献出生命，请求以自己的官爵来赎他的罪。高祖不同意。在将要行刑时，李责力对着他嚎啕痛哭，割下自己的大腿肉给他吃，说：“生死永别，我这肉和你同归于土了。”于是收养了他的儿子。每次行军指挥部队，颇能运筹谋算，临敌应变，总能符合实际抓住时机。与人商量计谋，能识别其正确与否，听到了一点合理意见，就握住自己手腕，兴高采烈地采纳，事情成功的时候，多把功劳推给手下人，因此人人都愿意为他做事，军队所到之处，多能取得胜利。李责力逝世的时候，听到这消息的人没有一个不凄怆哀悼。
李责力同弟弟李弼特别友爱，在家中，他严肃如同严厉的君主。自从得病，高宗和皇太子送药，当即取来服下；家中召来医巫，都不许进门。子弟坚持把药送给他吃，李责力对他们说：“我是山东一个田夫，攀附上圣明的君主，滥竽充数似地得到了富贵，位已到三公，年将近八十，这岂不是命该到此吗？寿命长短都是有限期的，岂能随便到医生那里求活命！”竟拒而不进药。有一天，忽然对李弼说：“我似乎有点好转，可以摆酒欢乐一番。”于是在堂上让女乐工奏乐，屋檐下站列着子孙。宴会结束，对李弼说：“我自己估计必死，想借此与你作一诀别。恐怕你悲哭，故谎说病有好转，现在不要啼哭，听我立下规矩。我看房玄龄、杜如晦、高季辅辛辛苦苦建立起门第，也希望留传给后代，结果都遭到愚蠢子孙败完家产。我有这些豚犬子孙，把他们交付给你，你应预防察看，如果有操行不正，交结坏人的，立即打死，然后报我知道。又我见别人在棺材中多埋金玉，这也不需要。只要用白布覆盖着没有帷盖的车，载我的棺材，棺中验尸用平常的衣服，只要加朝服一套，死后倘若有知，希望穿上它去奉见先帝。随葬的明器只要制作五六匹马，地宫里的帷帐用黑布做顶，白纱布做四周的裙，其中放置十个木偶，以表示按古礼用草人草马殉葬的含义，此外一概不用。姬妾以下，有儿女的愿意住下自己养育的听便，其余的全部放他们出离。丧事办完后，你就搬入我的家住，抚养、体贴幼弱的子女。违背我的话，就如同戮我的尸一样。”此后再也不说话了，李弼等遵照他的遗言去办。
猛将秦叔宝
