听说太子被废后，东宫的将士们异常悲愤，他们一致认为是贾皇后设计陷害了司马遹，决心起兵推翻贾皇后，帮助司马遹恢复太子的地位。他们见赵王司马伦担任右军将军（掌握皇宫内城的军队），手握重兵，而且司马伦向来争强好胜，野心很大，所以东宫的将士们觉得司马伦很可能会参与推翻贾后的政变计划。
在当时，右军将军是控制皇宫以内的军队，而左军将军控制皇宫以外的军队。贾南风安排司马伦右军将军的职位，看得出贾南风对司马伦还是很信任的，很放心的，也就是如果司马伦突然发动政变，贾南风是完全没有防备的。
于是，东宫官员找到了司马伦的心腹孙秀，像他游说道：“贾后擅自废掉太子，引起众怒。如果赵王可以和东宫的将士联合起来，以拥护太子的名义，杀进皇宫，废掉贾后。那么等太子即位后，赵王拥立有功，肯定会得到巨大的赏赐。”
孙秀答应了。但后来孙秀转念一想，现在赵王司马伦已经是一个位高权重的诸侯王，即使帮助太子成功复位，太子也奖励不了什么东西，赵王司马伦也不可能再高升一步。而且太子的性格是刚愎自用型的，如果他以后当皇帝了，他是不可能让赵王司马伦掌握大权的。也就是说，司马伦扶持太子复位是得不到什么好处的。不过，现在贾南风的行为已经引起了天下人的激愤，这个机会倒是可以利用的。如果真的要参与政变，还不如玩一票比这更大的。
于是孙秀对赵王说道：“现在贾皇后与太子的矛盾人尽皆知。天下人都知道，太子被废掉后，下一步贾后肯定会设计杀害太子。太子一死，那么合法的皇位继承人就没有了，王爷作为司马氏的皇族血脉，当然有资格争夺皇位。我们可以稍后起兵，只要贾后杀了太子，您就可以立马打着为太子报仇的名义杀进洛阳，从而控制中央大权。”
赵王司马伦本来就是个野心家，听到后他很高兴，便同意了孙秀的计谋。
随后孙秀秘密使人在洛阳散布消息，说东宫的将士密谋起兵废掉皇后，拥立太子复位。贾南风知道后很担心，她觉得只有早日除掉司马遹，才能彻底断绝太子日后复位的可能性。
贾南风暗中命令宦官孙虑前往许昌去毒杀司马遹，但司马遹发现了孙虑的企图，他拒绝服毒。于是，孙虑趁他上厕所不注意的时候，抄起捣药的铁杵将他活活砸死，司马遹临死前的惨叫声都传出了墙外。
听说太子被害，赵王司马伦和孙秀加快了起兵的步骤。孙秀先联络了梁王司马彤，司马彤表态愿意加入司马伦的计划。齐王司马冏（齐王司马攸的儿子，司马攸死后，司马冏继承了父亲的爵位）早就厌恶贾皇后的所作所为，他也加入了政变集团。然后孙秀派人去找宰相张华，希望他能与赵王司马伦合作，一起推翻贾后。张华不愿意冒险，坚决拒绝了对方的要求。
半夜一点多钟，赵王司马伦发布伪诏，宣称晋惠帝要为太子报仇，命令禁卫军立即进宫废掉贾皇后，如有违抗者，诛灭三族。
赵王司马伦担任着右军将军，控制着皇宫内城的军队。他手下的将士当然听从命令，立即打开了皇宫内城的宫门。司马伦派齐王司马冏率领数百甲士进入皇宫，华林园的守门令是司马伦的内应，看见齐王司马冏带领士兵过来了，急忙把晋惠帝接了出来。
于是齐王司马冏打着晋惠帝的名义，用诏令宣召贾南风的外甥贾谧前来觐见皇帝。贾谧听到外面大乱，杀声四起，他不敢过去，只是急忙向中宫（皇后的居所）跑去，并且大声呼喊：“皇后救救我！”司马冏的军队很快就追上了贾谧，随即就把他给斩杀了。
听到传来的厮杀声，贾南风从睡梦中被惊醒，她刚穿好衣服，走到外面，却看到上百名甲士正在杀气腾腾地向她冲来。
齐王司马冏下命：“抓住贾皇后，有重赏！”
皇后贾南风有些吃惊，随后大怒道：“你们这么大胆，竟敢乱闯中宫！”
司马冏一脸冷笑道：“你这个丑女人，死到临头了还敢嘴硬！”
他当众打开诏书，说道：“我们奉皇帝诏命，捉拿皇后！”
皇后贾南风摇摇头，大叫：“不可能！皇帝的所有诏书都是从我这里发布的！”
此时的贾南风说再多的话也没有用处，一群武士上前，逮捕了贾皇后。
齐王司马冏押着皇后贾南风出了后宫，走到门口，隐约可见晋惠帝司马衷的身影。
贾后看到了一线希望，她大喊道：“皇上救我！”也许是隔得太远，也许是晋惠帝对她漠不关心，总之，没有任何的回应。
贾南风并没有放弃，她再次大声叫道：“陛下，他们敢废掉皇后，就敢废掉你！难道你还要袖手旁观吗？”仍旧没有回应。
贾皇后彻底地死心了，她问道：“今晚的主谋者是谁？”
齐王司马冏一脸倨傲地说道：“告诉你也无妨，是赵王和梁王。“
贾南风叹了口气，说道：“我把他当成忠诚的看家狗，才让他守卫皇宫内城，没想到今天这条狗就却咬了主人。拴狗当拴住狗脖子，我却只拴住他的尾巴，我也是活该如此。”随后由齐王把她押入金墉城幽禁。
这次政变成功，赵王司马伦很高兴，他在王府上大摆庆功宴，召集自己的亲信都过来参加。赵王司马伦得意洋洋地对手下宣布：“我们抓住了那
丑皇后，现在朝廷大权归我所有了。”
孙秀提醒道：“王爷，贾南风这个丑女人不是等闲之辈，希望大王还是直接除掉她为好。”
赵王司马伦说：“她已经被我关起来了，你还在担心什么？”
孙秀说：“万一政局有变，贾皇后被赦免出来就麻烦了，我觉得还是杀了她，以免夜长梦多。”
赵王司马伦点点头。
第二天，赵王司马伦派人带上一壶金屑酒，送到金墉城的大牢里。皇后贾南风面对着这一切，显得异常冷静，也许她早已料到了自己的结局。她从容地整理好自己的衣冠，慢慢地举起盛有金屑酒的酒杯，一饮而尽。很快，贾后就中毒身亡，她死时只有四十五岁。
贾南风死后，赵王司马伦抓紧时间来逮捕贾后的党羽。贾后的死党董猛等人都被处死，张华、裴頠由于之前不肯拒绝参加推翻贾后的计划，也都被杀。宰相张华在临刑的时候，仍然称自己是大晋的忠臣，监斩官张林怒斥他：“身为宰相，贾南风废太子时候，你为什么不据理力争？”他回答说：“当时我该说的话都已经说了，只不过皇上以及王公大臣并没有听从我的意见。”监斩官张林又问道：“你说自己是国家的忠臣，那你当时为什么不敢以死进谏陛下？”张华顿时就无话可说了。于是张华被被杀，并夷灭三族，朝野无不悲痛，张华终年六十九岁。
司马伦打着为太子复仇的名义诛杀了贾皇后，从而控制了朝廷的大权。赵王司马伦专权之后，培植自己的党羽，将贾党全面清洗。这次与赵王一起参加政变的齐王司马冏以为自己功劳很大，能够成为辅政大臣，没想到却被司马伦赶出了中央，去驻守许昌。齐王司马冏心里很不高兴，但自己的势力比不过赵王，他也不得不低头。他闷闷不乐地带着军队走了，回到了许昌。
由于贾南风被诛杀，导致司马衷失去了自己的皇后。孙秀考虑到西晋王朝的中宫之位不可久缺，于是，在他的主导下，司马衷娶了尚书郎羊玄之的女儿羊献容，羊献容后来也成为了中国历史上的传奇皇后。
赵王司马伦假称圣旨，让自己担任“持节都督、都督中外诸军事、相国、侍中”等显要官职，百官都维持自己的职务以听命于司马伦，完全模仿当年司马懿、司马昭在曹魏帝国时的所作所为。赵王司马伦实际上已经显示出了篡位的野心。
赵王自己除了野心大，也没有什么其他的才干，处理朝廷大事都是孙秀在帮他出谋划策，孙秀提出的意见，司马伦几乎是言听计从。 司马伦才智平庸而又愚蠢，不久便受制于孙秀。孙秀出任中书令后，权力威势震慑朝廷，全国的官员都奉承孙秀而不请示司马伦。
孙秀在朝廷中商议为相国司马伦加赐九锡，文武百官没有谁敢提出不同意见，只有吏部尚书刘颂反对：“过去东汉封曹魏为九锡，曹魏封晋为九锡 ，都是当时形势下的特殊运用，不能认为是通例。周勃、霍光他们立下了很大的功劳，皇帝也没有给他们加九锡，所以这次赵王加九锡之议，请不要实行。”孙秀的手下张林听后很愤怒，当场就要杀掉刘颂。孙秀及时劝阻道：“杀掉张华、裴頠已经对我们造成不良的影响，不能再杀刘颂。”张林这才没有动手。
司马伦、孙秀随后立即加封刘颂为光禄大夫，给了他极高的待遇。同时暗地里威胁刘颂，提醒他不要乱说话。没过不久，刘颂就莫名奇妙地病死了。
很快晋惠帝就下诏加赐司马伦九锡，他的几个儿子也都担任了显要的官职。此前，受到九锡之礼的有曹操、司马昭，可以这么说，九锡之礼已经成了篡位的必备手续了，因此，赵王司马伦可以说是向全天下人昭告了他谋逆篡位的野心。另一方面，司马伦暗中把自己相府上军队增加到了三万多人，超过了皇宫禁卫军的人数。
