东征还算顺利，但是建康的局面就不大好收拾。北齐公然南侵，并不断增援叛军。从绍泰元年十月二十九日徐、任袭据石头城起，到太平元年（556年）六月十六日解严为止，前后220多天，建康经历了一段惊心动魄的岁月。
绍泰元年十一月，齐军5000人占领姑孰，与石头城徐、任相互呼应。陈霸先命令徐度在冶城立栅，加强防卫。这时候韦载向陈霸先献策，认为当务之急应该在秦淮河南岸赶筑城垒，保障与东部联系的运输线，同时截断敌军的补给线，必然稳操胜券。陈霸先依计行事，命侯安都夜袭北岸屯粮之地胡墅，烧毁了一千多条船；命周铁虎攻击敌军运输线，俘获敌将张领州；又命韦载在大航的侯景旧营筑城，使杜稜防守。齐军也在石头仓城们和秦淮河南岸分别立栅，与梁军对抗。
徐、任仗着有北岸齐军为后盾，出兵猛扑冶城，陈霸先亲率精兵迎击，大破之。徐、任二人于是留齐将柳达摩守石头城，亲往采石迎接北齐援军。十二月中，梁军连胜，侯安都在北岸深入徐嗣徽本营，使徐嗣徽大为震动；陈霸先大败柳达摩，烧毁齐军所立两栅；徐、任领齐军一万欲回石头城，为侯安都水军所败。于是陈霸先开始猛攻石头城，柳达摩胆寒，要求讲和，但是要求陈霸先侄子陈昙朗作为人质。建康朝臣急欲讲和，陈霸先无奈只得同意。但是他认为齐军不会守信，以为梁朝微弱，定会发兵重来。十二月中旬，双方议和。柳达摩北还，因枉自损失失兵损将而一无所获，被北齐文宣帝所杀。
两个月后，徐、任袭击采石，抓去了一个防守的将领。三月下旬，齐大都督萧轨与徐、任合兵10万，进军当涂南岸东梁山。陈霸先在梁山本已设防，使侯安都、周铁虎在此驻军，这时候又增加兵力，亲自去视察，慰劳军队。
然而齐军在梁山不过是虚张声势，相持到五月，齐军突然通知梁朝，只要交还萧渊明就退兵。陈霸先满口答应，但是没过两天萧渊明就病死了。得知这一消息后，萧轨大怒，次日兵发芜湖，走旱路向建康推进，把周文育、侯安都抛在后面。陈霸先立即召还梁山各军，在建康摆开防守阵势。
二十九日，齐军进到台城以东的倪塘，台城外郊开始出现零零散散的骑兵。从这天起，空前激烈的建康保卫战打响了。当天，陈霸先趁齐军先锋立足未稳，领军出建康，在白城与徐嗣徽激战半日。周文育、侯安都勇不可当，亲率骑兵突击，生擒齐将乞伏无劳。就在此时，大将沈泰奉陈霸先之命领三千精兵暗渡长江，偷袭瓜步，缴获一百多条船和一万军粮，令急欲增援南岸的齐军援兵大为受挫。
第二天，齐军主力终于赶到，进军至城东北的钟山；初四，进至城北的幕府山；初九，到了玄武湖西北。齐军主力既到，兵力对梁军保持了绝对优势，进展相当顺利。陈霸先看出敌军士气正高，决定暂避其锋芒，且战且退，逐处应战，以战术上的优势弥补战略上的劣势，同时不断用游骑骚扰齐军的补给线。
但是没多久陈霸先就发现在南、北、东三面都出现了敌军，建康被包围了。其时建康的对外联络已经被切断，粮运不至，救兵未来，户口离散，征求无所。同时，齐军却也陷入了困境。江南的梅雨季节终于发飙了，连日的大雨使城内外积水过膝。城内的守军还可以轮流到室内休息，城外的齐军可就惨了，一来露天无法烧火做饭，士兵只能吃生的食物；二来建康死守，陈霸先又不时偷袭，齐军无法休息，士兵日夜站在烂泥中，脚趾都烂了，精神更是疲惫不堪。
面对这种情况，陈霸先决定孤注一掷，冒险反攻。十一日，天气转好，陈霸先开始动员士兵，鼓舞士气。然而士兵个个饥饿不堪，根本无法出战。就在陈霸先一筹莫展的时候，陈蒨奇迹般的送来了3000斛米、1000只鸭。陈霸先自然是大喜过望，立即命令煮熟，发给每个人一包用荷叶裹的饭，中间夹着几块鸭肉。士兵们填饱了肚子，振作精神，准备拼死一搏。
十二日的拂晓，梁军的骑兵主力静悄悄的出了建康北门。先锋大将仍旧是侯安都，他的任务是为陈霸先的大部队冲乱敌军的阵地。梁军在幕府山上摆开了阵势，而此时的齐军却一无所知。天光一放亮，侯安都立刻下令全军突击，向齐军本营发起进攻。借着幕府山的地势，士气高昂的梁军骑兵犹如猛虎下山一般直扑齐军阵地。惊慌失措的齐军仓促应战，不少士兵还没来得及拿起武器就已经身首异处。侯安都和萧摩诃更是一马当先，枪挑马踏，令齐军心惊胆战。
但是齐军很快从慌乱中回过神来，大批赶到的援军将侯安都部团团围住。侯安都坐骑被射中，落马倒地，十几个齐兵一拥而上就要抓人。当此时，萧摩诃大喝一声，匹马杀到，吓得齐兵四下逃窜。侯安都趁机大枪一挥，挑落一个敌军骑兵，夺过马再战，威猛无比。
这时候陈霸先亲率大部队赶到了，吴明彻、沈泰等军大举进攻，齐军又是一阵大乱。侯安都看到援军既到，便带着所部骑兵绕到齐军背后，再次发起猛攻。这时候齐军腹背受敌，又弄不清敌人究竟有多少兵马，士兵无心恋战，大败溃散，互相践踏而死的不计其数。
齐军大败，徐嗣徽和他的兄弟徐嗣宗也在乱军中被俘虏。士兵把二人押解回营，陈霸先冷笑一声，下令斩首，号令三军，梁军军威更壮。吴明彻、沈泰、周文育、徐度等各军纷纷告捷，齐军完全被击溃了，没有任何一只部队在抵抗，大家想的都是如何逃命。北齐南征的军事总指挥，大都督萧轨也被俘虏，其他齐军大将被俘的有45名之多，只有任约等不多几个人逃得性命。其余齐军将士逃到江边，却发现战船早已被侯安都的水军烧毁大半。船少人多，齐军为了争相上船而自相残杀，惨不忍睹，渡江溺死的也是不计其数。
十三日，梁军烧毁江边齐军遗留的战船，战事完全结束。十五日，建康宣布解严。至此，建康保卫战结束。陈霸先胜利了，但是充当人质的陈昙朗却被北齐杀害了。
