1915年，袁世凯继续导演帝制自为的丑剧，为谋求日本帝国主义的支持，袁世凯不顾全国人民的反对，接受日本提出的灭亡中国的“二十一条”；指示其法律顾问美国人古德诺发表《共和与君主论》，为复辟帝制大造舆论：支持杨度等人联合严复、孙毓筠、胡瑛、李燮和、刘师培组成“筹安会”，公开从事鼓吹复辟帝制的活动；指示亲信梁士诒等成立“全国请愿联合会”，拥戴袁世凯作皇帝：10月操纵各省区国体问题的投票，造成全国代表赞同君主立宪的假象。12月，袁世凯不顾英、俄、法、日、意等国公使要求他暂缓变更国体的劝告，公然宣布推翻民国，恢复帝制，自称“中华帝国皇帝”，接受百官朝贺，改民国五年（1916年）为洪宪元年。
袁世凯称帝激起全国人民的无比愤怒。日本向中国提出“二十一条”后，上海商学界三四万人在张园集会，抗议日本侵华；组织国民对日同志会，决议拒用日货：梁启超发表《异哉所谓国体问题者》，批判鼓吹帝制的种种谬论；中华革命党成员陈其美受孙中山命在上海策动肇和舰起义，炮轰上海制造局：原云南都督蔡锷在梁启超、李烈钧等人支持下，联络唐继尧等于12月25日通电各省宣布云南独立，组织护国军讨伐袁世凯，掀起了护国运动。
本年，沙俄与袁政府正式签订《中俄蒙协约》，蒙喇嘛教首领哲布尊丹巴宣布外蒙取消独立：苏州丝业工人举行全行业同盟罢工；陈独秀主编的《青年杂志》在上海创刊。
日本帝国主义独霸中国的野心由来已久。早在1908年（清光绪三十四年），日本政府在其《对外方针政策决定》中就确定了日本应在满洲享有“特殊地位”，1913年日本外务省在其《对华外交政策纲领》文稿中又具体地筹划了在中国满蒙、华中、华南、福建、台湾等地区如何进一步推进或巩固其侵略势力的方针。1914年日本右翼浪人团体黑龙会，提出了《对支那问题意见书》，这便是以后“二十一条”的雏型。当年8月，第一次世界大战爆发，欧洲帝国主义列强忙于互相厮杀，暂时放松了对中国的侵略，为日本实现其独霸中国的野心提供了千载难逢的良机。8月23日，日本以英、日同盟为借口，参加英、法、俄协约国一方，对德宣战，但它并不派兵到欧洲战场，而是在中国山东半岛登陆，进攻德国侵占的青岛和胶济铁路沿线，乘机夺取德国在山东的侵略权益。德国自知无力与日本相抗，其驻华使馆参赞马尔参（Maltzan，AdolfGeorgOtto，Bar-onyon，）向袁世凯政府表示，愿将胶州湾租借地无条件交还中国，由于日本的阻挠与威胁，袁政府不敢接受，暗中要求美国接管，然后转交与中国。美国不想得罪日本，拒绝考虑。袁政府只得仿照日、俄战争时期清政府的做法，宣布局外中立，划出战区，听任日、德在中国领土上厮杀、蹂躏。10月底日军对青岛发起总攻击，11月7日，德军投降。1915年1月7日，袁政府宣布取消战区，要求日军撤出。日本大隈政府蛮横地加以拒绝，而且乘机将早已筹划好的《对支那政策文件》（即“二十一条”草案）付诸实施。1月18日下午3时，日本驻华公使日置益在怀仁堂晋见袁世凯，当面递交日文本“二十一条”一份。两日后，日置益又将另一份附有汉文译文的“二十一条”文本递交袁政府外交部，作为中、日两国正式交涉的根据。“二十一条”的内容分为五号：第一号，关于山东问题四款：德国所占有的山东一切权利转让给日本；山东境内沿海土地及岛屿不得租让给他国；日本建造龙口或烟台接连胶济铁路之铁路；中国开辟山东省各主要城市为商埠。第二号关于日本在南满及东蒙“享有优越地位”七款：旅大租借期及南满、安奉铁路租期均延至99年；日人得在该地区租借或购买土地；日人可在该地区居住往来，经营工商业；该地区之矿产开采权许以日人；吉长路的经营管理权延至99年；该地区或因筑路或以税课作抵押向外国借款须经日本政府同意；中国政府在该地区聘用政治、财政、军事顾问、教官等须与日本商议。第三号关于汉冶萍公司共二款：中日合办汉冶萍公司；附近矿山，包括汉阳铁厂、大冶铁矿和萍乡煤矿，不准公司以外之人开采。第四号一款，即要求中国沿海港湾及岛屿不得让与或租借与他国。第五号共七款：中国中央政府须聘用日人充当政治、财政、军事顾问；日本在中国境内所设医院、寺院、学校拥有土地所有权；警察由中、日合办；半数以上之军械向日本购买，或中、日合办军械厂，聘用日本技师，采买日本材料；武昌、九江、南昌、杭州间，南昌、潮州间各铁路之建造权许与日本；福建省内筑路、开矿及整理海口（船厂在内）如需外国资本须先向日本协议；日本在中国享有宣教权。“二十一条”严重损害了中国主权，充分暴露了日本帝国主义妄图变中国为其独占殖民地的狰狞面目。日置益在向袁世凯递交“二十一条”时，一面威胁说，如中国拒绝日本要求，则日本有可能支持中国的革命党；一面又引诱说，如袁总统接受日本要求，“日本政府从此对袁总统亦能遇事相助”，怎样相助呢？日置益曾向外交次长曹汝霖明确表示：“敝国向以万世一系为宗旨，中国如欲改国体为复辟，则敝国必赞成。”暗示可以支持袁世凯称帝为交换条件——这是日本政府胁迫中国政府承认“二十一条”的主要交涉手段。同时，为了避免引起中国人民反对和其他列强干涉，日本要求中国政府对“二十一条”内容“绝对保密，尽速答复”。
对于日本如此穷凶极恶的无理要求，袁世凯也感到难于承受。本来，作为一个主权国家，完全有理由严正驳回，拒绝讨论，但因袁正在做着帝制自为的美梦，亟需获得帝国主义的支持，所以不敢得罪日本，竟派出全权代表与日本公使举行秘密谈判，开始了中、日政府间的“二十一条”交涉。为了避免过多丧失主权，减轻卖国罪责，袁世凯还采取了一些相应步骤：一是派自己的日本顾问有贺长雄回国拜访对日本政府有相当影响的几位元老；又命外交次长曹汝霖密令驻日公使陆宗舆会见日外相加藤高明，双管齐下，探询日本政府提出“二十一条”的“真意”以及日方可以“让步”的最低限度，并要求日本“留亲善余地”。二是密电江苏将军冯国璋联合19省将军发表通电，声称拒绝日本要求，不惜一战，以增强自己谈判的力量。三是有意向中外报界透露日本要求的部分内容，甩以动员舆论，激起反对，作为要求日本降低条件的口实。但是袁世凯的鬼把戏被日本政府一眼看穿，对冯国璋的联名通电，认为是“袁氏权诈老套”，根本不予理睬。同时，日本政府对袁氏有意透露“二十一条”内容，多次提出抗议，多方进行威吓。但二十一条确实激起中国人民的极大愤慨，上海、北京、天津等地掀起了各种形式的抗议活动，很快形成波及全国范围的抵制日货热潮。袁世凯政府迫于日本的要挟，多次传令各地禁止抵制日货，而反日斗争却压抑不住，声势日益浩大。“二十一条”交涉就是在人民的一片反对声中开始的。
中、日秘密交涉自1915年2月2日开始，每周举行二三次，至4月26日，共开谈判会议25次。日方代表为日置益、参赞小幡酉吉、高尾亨。中方代表是外交总长陆征祥、次长曹汝霖和秘书施履本。交涉一开始，日置益就坚持要中方代表对“二十一条”整体内容表示态度，以诱使中方代表将日方要求囫囵吞下。陆征祥则主张逐条讨论。双方为此曾发生激烈争论，终于还是中方让步，同意先对“二十一条”整体发表意见，再进行逐条讨论。此时袁世凯鉴于全国人民反日情绪高涨，唯恐完全向日本屈服会遭到人民激烈反对；加以他通过有贺长雄及陆宗舆了解到日本政府“二十一条”的“真意”在于获得在满、蒙的扩张机会，至于侵犯中国主权最为严重的第五号条款，仅为“希望商订之件”，“系劝告性质”，于是令中方代表提出对日方一、二、三号要求的修正案，基本上满足日本对满、蒙的权益要求；对第四号主张由中国政府自行宣布，不将沿岸港湾岛屿让与外国，而不必订人条约；对第五号予以拒绝，表示“碍难商议”。但日置益态度凶蛮，对中方第二号之修正案大为不满，尤对延长安奉铁路期限及日人因在南满、东蒙杂居而要求的领事裁判权等问题，展开激烈辩论，同时一再逼迫中方讨论第五号。双方争论激烈，“几至舌敝唇焦”。日方威胁说：如中国政府“不允照办”，“恐生不测危险之结果”，并于4月17日中断谈判，以不允许继续开议为要挟。与此同时，日本政府还以换防为名，往大连、青岛及塘沽等地增派军队，示以武力威胁。袁世凯无奈，继请有贺长雄拜会日政府要人，“奔走说情”。同时，欧美列强已从袁世凯的英国政治顾问莫理循（Mo耐son，GeorgeeEmest）处得知“二十一条”全部内容（日本提出“二十一条”时，仅以一至四号通知英、美、俄、法四国，隐瞒了最严重的第五号），对日本企图独占中国，损害他们在华权益的野心纷纷给予激烈抨击。英国约于4月下旬照会日本政府，声称长江流域铁路，“中、英已有成约，请勿侵扰”。再加以中国人民反日浪潮日趋激烈，日本只好同意降低要求，于4月26日提出修正案，共24条内容，仅将若干条文改用换文方式，表面上似乎减轻了严重性，实质依然如故。对此24条，日方宣称“此系日本政府最后之让步”，同时声明，如中国政府将24款完全承认，日本政府拟将胶州湾以适当时机，附加条件，交还中国。袁政府既不愿完全接受，也不敢完全拒绝，决定对第一至第四号原争议各款再作让步，惟第五号仍完全拒绝。据此作成修正案，于5月1日提交日置益，表示此为中国“让至极点之修正案”，“万难再让”。日置益继续威胁，说中国政府若不完全承认24款，日本政府将“执行严重手段”。6日，袁政府开会，决定再作让步，并于同日遣外交次长曹汝霖面晤日置益，作最后请求，但已无济于事。7日下午3时，大隈政府向袁世凯政府外交部发出“最后通牒”，并附“觉书解释”七款，宣称除第五号各项允许“日后另行协商”外，限48小时内完全“应诺”，否则日本政府“将执认为必要之手段”。与此同时，日本政府颁布关东戒严令，命令山东、奉天（辽宁）日军备战，日舰游弋于渤海，进行武力威胁。
在整个对日交涉过程中，袁世凯一直寄希望于英、美两国从中调解。但英、美所关注的仅是它们在华的利益是否受到侵害。日本的最后通牒中撤销了第五号要求后，英国就改变了态度，告诫中国“不宜作武力之争”，“为目前计，只有忍辱负重，接受要求”。美国驻华公使芮恩施（PaulS。Reinsch）曾试图斡旋，但由于得不到英、法、俄三国支持而作罢，仅于5月5日发表声明，“劝告日本”。最后通牒提出后，于5月13日再次发表声明：“凡关于损害美国之条约及旅华美国人民权利”，美国政府“决不承认”。俄国公使克鲁朋斯基（Kroupensky，BasilN。）竟然要中国无条件接受日本的最后通牒。袁政府在国际上孤立无援。袁世凯本人又一心想登上皇帝宝座，当然不敢得罪日本。于是，8日下午，袁在总统府召集的有副总统黎元洪，国务卿徐世昌，政事堂左丞杨士琦，右丞钱能训、梁士诒以及各部总长等出席的政府要人会议上，宣布接受日本最后通牒。9日，陆征祥、曹汝霖奉命前往日本使馆递交复文，表示对日本4月26日之修正案，除第五号各款“容日后协商外”，“即行应诺”。最后表示：“以冀中、日所有悬案就此解决，俾两国亲善益加巩固。”5月25日，中方代表陆征祥与日方代表日置益，依据日本最后通牒及中方答复，签订了“中日条约”两件（《关于山东之条约》、《关于南满洲及东部内蒙古之条约》）和关于福建、汉冶萍及旅大南满安奉铁路租期延长等问题的“换文”13件，除第五号外，原“二十一条”内容大都包括在内。
袁世凯深知签订如此恶毒条约，定会遭到全国人民激烈反对，所以“二十一条”签订后，特向各级文武官吏发出“密谕”一道，以装腔作势的爱国辞藻掩饰其罪恶的卖国行径。“密谕”除了表白他拒绝承认侵犯中国主权最为严重的第五号条款的“功劳”外，也承认这次交涉“损失权利颇多！疾首痛心，惭愤交集”，还表示要“痛定思痛”，“力图振作”。而在公开通电中，为保持自己的体面和威风，竞厚颜无耻地宣称：“日本既有让步，无损主权，故决定由外交部答复，此案已结，中外敦睦。”同时还动员各省官吏发来贺电，颂扬“元首外交成功”，有的地方报纸也吹嘘所谓“双方交让，东亚幸福”。甚至有的地方竞开庆祝会，或举行提灯游行，庆祝“外交胜利”。这些愚弄人民的手段掩盖不住袁世凯的卖国罪行，袁政府接受最后通牒的消息一经传出，立即激起全国人民如火如荼的反日运动。各大城市爱国团体奔走呼号，集会游行，誓不承认卖国的“二十一条”，并要求惩办卖国贼陆征祥和曹汝霖。上海各界召开万余人参加的国民大会，表示拒日到底。上海等地工人举行罢工，各地青年学生组织团体，呼吁抗日救亡，掀起规模巨大的抵制日货运动。全国教育联合会决定将接受日本最后通牒的5月9日定为“国耻纪念日”。袁世凯惧怕群众的爱国运动触怒日本，竟采取高压手段，申令禁止抵制日货，逮捕爱国群众，将反日热潮镇压下去。
“二十一条”是日本帝国主义以吞并中国为目的而强加于中国政府的单方面条约，它的签订仅以最后通牒的方式，未经正当手续，完全违背国际关系的基本准则；加以中国人民反日爱国斗争的高涨，迫使袁世凯政府事后也曾声明中国政府是被迫同意的，此后历届北洋政府始终未承认“二十一条”有效。所以“二十一条”从国际法来看，不能视作正式成立，在事实上亦未能执行。
