吴三桂用农民起义军的鲜血，染红了“顶子”。爵封亲王，这在满族贵族中也是少有的殊荣。吴三桂亲眼看到，清军入关后，在一年多的时间里，以急风暴雨之势席卷了大半个中国，打败了力量强大的李自成，摧毁了企图重振大明朝的弘光南明政权。他意识到这个新朝立鼎中原已经是不可动摇的了，他暗暗庆幸自己的选择。什么“忠臣不事二主”，正所谓是“识时务者为俊杰，良禽择木而栖”呢！他知道国人都在骂他引清兵入关，叛国背主。可是他想到这些自古以来叛臣、降将们留下遗训，似乎感到心安理得。他铁了心要报效新主。但是，清政府在战事频繁的年代，却将他封在大后方的锦州，这显然是外示恩宠，内怀疑忌，说明新的主子对他并不放心，最怕他在战争中扩大力量，更怕他倒向江南的南明政权。
南明政权是顺治元年（1644年）五月，由在江南的汉族地主、官僚们拥立福王朱由崧建立起来的小朝廷。以南京为都，改元弘光。七月，南明政权派出由兵部侍郎兼右佥都御史左懋第、太仆寺少卿马绍愉、都督陈洪范等人组成的使团来到北京，拿了10万两白银、1000两黄金，1万匹绢缎，和清朝通款议和；答应把山海关以外之地割给清，每年输银10万两，乞求清兵退出关外，并建议联合共剿农民军。
多尔衮写信把南明小朝廷痛斥一番，要它削去帝号，称藩臣服；否则，清军就要投鞭断流，飞渡天堑。南明政权把吴三桂看成是复楚的申包胥，以为他是在为恢复明朝统治尽忠效力。因而使团又带来一纸诰命，封吴三桂为蓟国公，追封其父吴襄为辽国公，母为辽国夫人；又厚赠犒银；使臣还亲自来到吴三桂的府第，致以亲切的慰问并表示厚望。传统的忠君思想，使拖着辫子的吴三桂对故国还良心未泯，但他深知如果敢于对南明政权表示忠诚，等待着他的将是什么。因此，他对使者说：“时势至此，我何敢受赐，唯有闭门束甲以俟后命耳。”但他又表示，“终身不忍以一矢相加”，暗示自己是“身在曹营心在汉”。但送走使臣，吴三桂将犒银和诰命原封不动地送交清廷，以表示自己对新主的忠诚。
弘光小朝廷在顺治二年（1645年）五月被消灭，江南抗清义军纷起。明唐王朱聿键，于闰六月又在福州重建南明朝廷，改元隆武；鲁王朱以海在浙江绍兴也建立了一个政权。在这种形势下，清政府对吴三桂不能不防。
镇守锦州的任命，深深地刺痛了吴三桂的心，他尝到了贰臣的滋味。但他不敢有任何不满，回到他原来生活过的故土率兵屯种。他不敢要那亲王的桂冠，恐招非议，百般恳请，终于辞去。
清朝进京前后，为了争取人心，稳定局势，曾经采取了一些积极措施，如严明军纪，以礼安葬崇祯皇帝，任用汉官，减免赋税，严禁贪污，革除明朝厂卫弊政等。这些措施，受到人们的欢迎。但同时也执行了一些错误的政策，首先是“剃发令”。清统治者认为，汉人只有剃发梳辫，从满俗，才是真心归顺，因此在顺治二年（1645年）二月，重申楚发令，不按期限剃发者，“杀无赦”；其次是“圈地”。顺治元年（1644年）十二月，清廷下圈地令，将大量的良田沃土圈为“旗地”，分给皇室、王公、八旗官兵。“凡圈田所到，田主登时逐出，室中所有皆其有也。”这是对汉族人民土地、财富的大肆掠夺；最后是强迫汉人“投充”和严申“逃人法”。迫使大批汉族人民沦为满族贵族、八旗官员的庄丁和奴婢。清朝统治者的这些民族高压、掠夺、奴役政策，进一步激化了民族矛盾和阶级矛盾，各地人民纷纷起义反抗。投降的明朝官吏，也不断倒戈。京畿河北、山东、河南、山西、陕西、甘肃及江南地区的抗清斗争如火如荼，此起彼伏，使清政府镇压不暇，极为震骇。
被冷落在锦州的吴三桂，见这正是报效主子、取得信任的机会，多次上书清廷，“求剿贼自效”。
经过几年的观察，清政府认为吴三桂还算可靠。为了进一步考验他，于顺治五年（1648年），命他与定西将军墨尔根、侍卫李国翰同镇汉中。吴三桂途经北京，将长子吴应熊留后，实际上是当做人质，以减少清廷对他的疑虑。顺治六年（1649年），明宗室朱森滏攻阶州，吴三桂与李国翰督兵将他击破斩首。他用南明将士的鲜血与头颅否定了自己曾经说过的“终身不忍以一矢相加”的诺言，以此表达了对大清国的忠贞不贰。
顺治五年（1648年），原明朝大同总兵姜襄在山西大同叛清复反，山西各地遗臣宿将，复起兵响应。原明参将王永强在陕北延安聚众反清，攻破延安、榆林等十九州县，杀延绥巡抚王正志、靖远道夏时芳；又攻陷同官、定边、花马池。山、陕一带同时骚动。清政府在吴三桂攻灭朱森滏后，立刻命他自汉中北上，攻剿王永强。吴三桂败王永强于同官，击杀七千余人，攻克宜君、同官，进而攻克蒲城、宜川、安塞、清涧诸县，诛杀王永强所置的官吏。他又相继攻取了定边、榆林、府谷，平定了王永强领导的反清斗争。吴三桂因功令回京入觐，赐金册印，诏回镇汉中。
顺治八年（1651年），清廷又令吴三桂入川，进剿张献忠起义军的余部。张献忠是明末与李自成齐名的农民起义领袖，转战于湖北、湖南、河南、四川。崇祯十五年（1642年）五月，他在武昌建立政权，国号大西，自称大西王。李自成失败后，清政府向四川进攻，张献忠北上入陕抗清。顺治三年（1646年）十二月他兵败牺牲。但他的余部在孙可望、李定国、刘文秀、艾能奇等部将的领导下，在川南、云、贵一带坚持斗争，力量不断壮大。在顺治八年（1651年）时，掀起了一个新的抗清高潮。
吴三桂率兵进入四川后，遣兵西抚漳腊、松潘，东拔重庆；攻克成都、嘉定等城，连连取胜。这时，孙可望的大西军与朱由榔建立的南明的永历政权联合起来，共同反清。不久发动了大规模的反攻。一路由李定国率领，出湖广、两粤，在衡州大败清军，杀死了敬瑾亲王尼堪，在桂林大败定南王孔有德，孔有德自杀而亡，取得了“两厥名王，天下震动”的辉煌战果。另一路由刘文秀率领在四川反击吴三桂。农民军锐不可当，吴三桂军连战失利，节节败退。刘文秀复又攻克成都等地。十月，将吴三桂团团包围在保宁。刘文秀连营15里，设以象阵、挨牌长枪、匾刀、鸟枪重重防范，并以骁将张光壁军其西面，王复臣军其南面，似如铁壁，吴三桂插翅难逃。西南的屡屡失败，使清廷大为震恐。有人提出放弃西南七省，都统李国翰也已决意离蜀。后来农民军因围城日久而渐生懈怠，被吴三桂发现可乘之机，突围而去，转败为胜。继而又收复了成都、嘉定、叙州、重庆，驻守绵州。刘文秀退守云南。消息传到京城，举朝为之欢动。顺治皇帝颁旨表彰，特增岁俸银千两，又将公主（顺治帝的姐姐）嫁于吴三桂的长子吴应熊，为和硕额驸，授三等精奇尼哈番。
顺治十四年（1657年），农民军内部发生矛盾。孙可望因与李定国有隙而投降清朝，并向清廷建议攻取云、贵。吴三桂想要再立新功，也上疏请战。他建议兵分三路：平南大将军、信郡王、经略大学士洪承畴，由湖南取道进贵州；征南将军卓布泰由广西西进贵州；三桂由四川进贵州。三路并进，顺治皇帝准奏。吴三桂一路连败李定国军，攻取了遵义，占领了开州。李定国的军队节节败绩，护送永历帝朱由榔逃奔云南。
顺治十六年（1659年）二月，清军三路会师云南，攻克会城，大破白文选于玉龙关，取永昌。李定国设伏兵于地势极为险要的磨盘山，准备一举全歼吴三桂。但出现了叛徒，将军情全都报告给吴三桂。于是，刚刚进入伏击圈的清兵，立即停止前进，集中兵力，向伏兵杀去。两军展开了一场短兵相接的肉搏战。由于吴三桂兵多将广，李定国惨败，率残部向西奔走。南明的将领纷纷投降。顺治十六年（1659年）正月，吴三桂攻下昆明。永历帝朱由榔逃入缅甸，清军占领了云南。
吴三桂为了向清王朝表明自己与明王朝的彻底决裂，一心要擒杀永历帝。他多次向顺治皇帝上疏，请求出兵缅甸，迫使交出朱由榔。他说：“朱由榔不灭，有三患二艰——李定国等引众四扰，患在门户；土司反复，易被煽动，患在肘腋；投诚将士，乘机生心，患在腠理。且滇中米粮腾涌，耕作半荒，养兵难，安民也难。唯有剿尽根除，才能一劳永逸。”
顺治十八年（1661年），顺治皇帝批准了吴三桂的奏请，派内大臣爱星阿以定西将军的身份统兵来到云南，九月吴三桂与爱星阿兵分两路，向缅甸进发。缅甸畏惧10万清兵，只好在康熙元年（1662年）一月二十日，交出永历帝朱由榔及其家属。
吴三桂见到永历帝，大概是叛臣出于内心的羞愧，竟然不由自主地跪倒在地。朱由榔望着眼前的吴三桂，义愤填膺，痛责他背主负义，历数他的种种罪行。朱由榔说：“你吴三桂本是大明勋臣，先帝对你甚厚，你却引贼兵入关，不图复明大计，反做践踏中原的鹰犬。现在我流落缅甸，光复中华的大业未竟。而你追逐至此，是想杀我邀功吗？你是中华之人，世代享受大明俸禄，就算不可怜朕，难道不感念先帝吗？即不感念先帝，难道忘了自己的祖宗吗？我与你有什么怨仇呢，你要赶尽杀绝？”
吴三桂面如死灰，汗流浃背，浑身发抖，一直到朱由榔痛斥完毕，让他走开，他才敢起身。可是四肢瘫软，动弹不得，只好由他人扶起。六月二十五日，吴三桂在昆明的篦子坡，用弓弦将朱由榔和他12岁的儿子绞死，朱由榔的妻、母也被掐死。大明王朝最后灭亡在吴三桂的手中。
李定国获悉桂王朱由榔遇害，在云南的猛腊（今属西双版纳）重病而死。所部尽降。十几年间，吴三桂率部队从西北打到西南，剿灭了一处处广大人民群众反对民族压迫的起义斗争，又最后消灭了明王朝的残余势力，为巩固清王朝的统治效尽了犬马之劳。
