靶向治疗后的问题——耐药
对于靶向治疗的患者，通常会在治疗后的6～12个月发生耐药，限制了临床疗效。
01、EGFR-TKIs的耐药机制
第一、二代EGFR-TKIs的耐药机制包括T790M突变、HER-2扩增、MET扩增、PIK3CA、BRA及KRAS突变，其他罕见突变包括PTEN缺失、CRKL扩增、IGF1R以及FGFR的过表达等。研究发现46%左右的患者存在两种或以上的耐药机制。虽然第三代EGFR-TKIs奥希替尼是专门针对T790M突变设计的药物，但约有42%～68%的耐药患者会发生T790M突变的丢失，也可发生EGFR C797S突变(顺式、反式)、MET扩增、HER-2扩增、RAS突变、BRAF突变、MAPK激活及转变为SCLC等。
02、ALK抑制剂的耐药机制
第一代ALK抑制剂的耐药机制包括L1196M、G1269A、C1156Y、G1202R、I1171T、S1206Y、E1210K突变及ALK扩增；而二代ALK抑制剂耐药机制包括G1202R、F1174C/L、I1171T/S、V1180L及L1196M突变。
01、EGFR-TKIs的耐药处理
（1）针对EGFR-TKIs第一、二代耐药后进展的患者，建议再次行基因检测，查看患者肿瘤组织中是否出现新的基因突变，针对新的基因突变可以选择不同的靶向药物，如最常见的T790M突变，可以选择第三代EGFR-TKIs奥希替尼，也可以选择新药HS-10296，但该药尚未上市，并且与奥希替尼相比谁更好，目前还不清楚；而其他突变如MET扩增可选择MET抑制剂（INC280、克唑替尼、Savolitinib、Tepotinib）；BRAF突变可以选择达拉菲尼；KRAS突变可以选择AMG510（该药尚未上市）。
（2）对于第三代EGFR-TKIs耐药，有研究发现耐药后仅存在EGFR C797S突变时，则对第一代EGFR-TKIs药物敏感；若同时存在T790M突变，则需进一步确定C797S与T790M突变是否处于同一等位基因上，若不在同一等位基因上即为反式关系，对奥希替尼联合第一代 EGFR-TKIs方案敏感，若在即为顺式关系，目前还是建议化疗；
（3）若基因检测阴性，可以考虑含铂双药化疗、抗血管生成药物治疗；
（4）由于很多晚期患者可能无法进行二次活检，所以针对靶向治疗的耐药处理，主要根据患者的耐药状态决定。若患者耐药进展缓慢，主张继续使用靶向药物；若患者出现单个肿瘤病灶进展，如单个骨转移、脑转移，这时可以针对转移病灶进行放射治疗。
02、ALK抑制剂的耐药处理
（1）对于第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药的患者，可以选择第二代ALK抑制剂塞瑞替尼、阿来替尼。从临床数据看，第二代ALK抑制剂不管是一线用于ALK突变患者，还是二线用于克唑替尼耐药的患者，都有良好的疗效；
（2）但是第二代ALK抑制剂无法应对ALK G1202R突变导致的耐药，目前针对G1202R耐药突变的第三代药物劳拉替尼已经研发出来，相信在不久的将来即可上市应用；
（3）若基因检测阴性或无法二次活检，可以尝试使用含铂双药化疗针对转移灶进行放射治疗。
03、其他治疗方案
以PD-1和PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法被广泛应用于晚期肺癌，表现出令人惊喜的疗效及良好的耐受性。对于耐药的患者，建议检测肿瘤细胞的PD-L1表达状态，以决定是否适用免疫治疗。PD-L1高表达（≥50%）的患者建议使用抗PD-1/PD-L1药物（纳武单抗、帕姆单抗或阿特珠单抗）。
最新研究显示，帕姆单抗单药已经成为晚期/转移性NSCLC患者的一线治疗选择。此外，帕姆单抗联合含铂双药化疗同样可以用于晚期NSCLC的一线治疗，且无需考虑患者PD-L1表达水平。
但须注意的是，有LKB1m、LKB1/KRAS突变的NSCLC患者，免疫治疗效果不佳。
