武德元年（618年），唐王李渊在长安称帝，建立唐朝，是为唐高祖。唐高祖与宇文士及有旧交，便派人到黎阳（河南浚县）去见宇文士及。宇文士及暗中派家童前往长安，让来人捎回一个金环。唐高祖大喜，道：“我曾与宇文士及同朝为官。如今献上金环，是表示要来投奔我。”
九月，宇文化及逃到魏县（河北魏县），部下溃散，兵力逐渐减少。宇文士及力劝兄长投降唐朝，遭到拒绝。宇文士及不愿随行，遂按照封德彝的建议，请求到济北（山东茌平县）征集军粮。不久，宇文化及毒死杨浩，自立为帝，册封宇文士及为蜀王。
619年（武德二年），宇文化及为河北窦建德擒杀。济北豪族都劝宇文士及征发山东兵马，北击窦建德，夺取河北。宇文士及没有同意，随从封德彝主动投奔长安。唐高祖责备道：“你兄弟当初确定进攻关中的方略。如果击败我们父子，还会放过我们吗？那你现在能到何处安身呢？”
宇文士及请罪道：“臣罪该万死。但臣从前在涿郡、汾阴宫便曾与陛下密论时局。陛下称帝后，臣便欲投效，并进献金环，希望以此赎罪。”
唐高祖大笑，对裴寂道：“此人六七年前便与我谈论天下大事，你们都还在他之后。”当时，宇文士及之妹是唐高祖的昭仪，深受宠爱，唐高祖便封他为上仪同。
620年（武德三年），随秦王李世民平定宋金刚，复封新城县公，迎娶寿光县主为妻，迁秦王府骠骑将军。[
621年（武德四年），随军平定王世充，擒杀窦建德，因功进爵郢国公，拜中书侍郎。
625年（武德八年），检校侍中，成为宰相，兼任天策府司马。
626年（武德九年），李世民发动玄武门之变，成为皇太子，以为太子詹事。不久，李世民继位，是为唐太宗，任命宇文士及为中书令。
627年（贞观元年），检校凉州都督。当时，突厥数次入侵。宇文士及威惠并施，盛陈兵卫，礼贤下士，深得民心。九月，征为殿中监。不久，因病外放为蒲州刺史。
后来，唐太宗召宇文士及回朝，任命为右卫大将军。经常召入内宫，半夜方才放出。即使恰逢休沐日，唐太宗也会派人驰马来召。但他生性谨慎，对于在宫中的事情，回家后从不向妻子透漏。唐太宗册封他一子为新城县公。
担任右卫大将军七年后，再次担任殿中监，加金紫光禄大夫。当他病重时，唐太宗亲自前去探视，流涕不止。
642年（贞观十六年），宇文士及病逝，追赠左卫大将军、凉州都督，陪葬昭陵，谥号为恭。黄门侍郎刘洎奏道：“士及生活奢侈，不应赐谥为恭。”最终，谥号为纵。
宇文士及还有一段破镜难圆的故事，只是最后碰了一鼻子的灰。
窦建德杀死宇文化及时，将南阳公主与宇文士及的儿子宇文禅师一同杀死，南阳公主伤心欲绝，出家为尼。后来，窦建德兵败，宇文士及在洛阳遇到准备前往长安的南阳公主，便请求相见、复合。
南阳公主虽然落魄，却是很有骨气和原则，断然拒绝道：“我与宇文家乃是仇敌，今日之所以不杀你，是因为你对谋逆之事并不知情。”
宇文士及再三请求，公主怒道：“你若一定要寻死，我可以见你。”
宇文士及当然没有这份勇气和决心，只得放弃。
不过，宇文士及也和封德彝一样，喜欢溜须拍马。
有次唐太宗曾在宫中观赏，指着一棵树道：“这是嘉木啊！”宇文士及便大加赞美。太宗正色道：“魏征常劝我远离佞人，我一直不知道指的是谁，现在知道了。”宇文士及一看形势不对，马上谢罪道：“宰相们经常犯颜直谏，弄得陛下手足无措。现在我有幸在您身边，不稍微将就一点，您虽贵为天子，又有什么乐趣呢？”
宇文家族还差点出了一位皇后。
宇文昭仪，唐高祖李渊的昭仪，隋朝名将大臣宇文述之女，宇文化及、宇文智及、宇文士及的妹妹，生子韩王李元嘉，鲁王李灵夔。
她出生显贵，生得乖巧可爱，国色天香，知书达理，深得李渊的宠爱，但她自知自己的兄弟宇文化及，是618年率领禁卫军兵变，杀死隋炀帝的主要人物，被天下人视为奸臣叛逆。所以当李渊要立她皇后，而大臣们极力反对时，她自己也看得清局势，极力推辞，所以只被封为昭仪。其子李元嘉以母宠的缘故，受李渊特别宠爱，后来出生的诸皇子无及者。
唐高祖非常的喜欢这位宇文家的小姑娘，后宫所有的妃子在她面前都仿佛失去了颜色，如此受到独宠的宇文昭仪，无论在姿色还是在品格上也都不一般。
那么为何她不愿意做皇后呢？这就是她的聪明过人之处了。
第一，前朝的事件让她警醒。我们都知道杨广的王位是怎么来的，他是通过使用阴谋诡计陷害自己的哥哥杨勇而把他推下太子之位得来的，他们虽然是同一个娘胎里出来的亲兄弟，但是在权力面前，杨广是手段用尽，谋杀起自己的哥哥毫不心软，哪里顾得上手足之情。
而现在唐朝才刚刚建立，高祖的原配妻子窦氏已经有四个儿子比较年长了，宇文昭仪虽然也生了一个皇子，这个皇子还很讨李渊的喜爱。不过宇文昭仪知道，如果她当上了皇后，李元嘉就变成名正言顺的嫡子了，而现在的太子肯定会忌惮李元嘉，从而想除之而后快。为了让自己的孩子不要陷入这种争端，宇文昭仪很有远见地拒绝了皇后之位，从这里可以看出她的睿智。她这一辈子都是妃嫔，但是为了孩子的平安她甘愿。
只是后来的事情就不是她能所料了，武则天摄政时，她的两个儿子最终还是没有避开这场浩劫，被史上第一毒后武则天逼得双双自杀了。不过换个方式想想，如果宇文昭仪当了皇后，太子也不会放过她的儿子，那么她的儿子应该会死的更早。
