太熙元年（290年）四月，武帝司马炎病死。傻瓜太子司马衷登基即位，历史上称为晋惠帝。惠帝初登基时，贾南风虽有心掌握大权，但她还是很有顾忌。原来，武帝临终时将朝廷大权托付于皇太后之父杨骏。
为了控制惠帝，严防贾南风插手，杨骏任用外甥段广为近侍官，专门在惠帝身边掌管机密事务，另任用了亲信张邵为中护军，掌握中央禁军。凡有诏命，杨骏撰写之后交给惠帝，同时由段广转呈皇太后，使贾南风无隙可乘。杨骏早已看出这个黑皮悍妇的本质，对她严加防范，始终没有交出政权。多年的宫中生活，使得贾南风对政权越来越垂涎，但是摆在她面前的这座大山却让她停滞不前。
机会是留给有准备的人的，在贾南风耐心的等待之中，机会终于来临。杨骏的专政，引起了朝野的不满。朝廷上下有不少大臣是开国功勋，杨骏却不把他们放在眼里，也不听从别人善意的劝解，总是我行我素一个人说了算。宗室诸王与内外臣僚对杨骏的不满，也就日甚一日。而且贾南风善于拉拢这些对杨骏不满的人，没过多少时日，她的羽翼开始丰满，逐渐策划出一桩废黜皇太后、对付杨骏的计划。
贾南风终于开始反击了，她先命人前往荆州，拉拢楚王司马玮。司马玮年轻气盛却有勇无谋，当朝皇后派人前来求援，他欣然答应出兵入朝。
永平元年（291年）三月八日，贾南风假传惠帝诏书，指出杨骏有谋反之心。同时，楚王司马玮包围了杨府，拉开了西晋历史上有名的“八王之乱”的序幕。
杨骏被围在府里，犹如瓮中之鳖，还在等待左军将军刘豫能率兵救援。殊不知，此时刘豫已被贾南风略施小计，支配到别处去了。结果，杨骏在乱军中被砍死，杨府上下百余人无一幸免，一律被处斩，府第被焚。杨骏的一帮亲信官员也一并被诛杀——贾南风在防后患上做得是滴水不漏。
皇太后惊闻这样的事变，无奈处在深宫，内外隔绝。形势非常紧张，太后在手绢上写上密旨“救太傅者有赏”，用弓箭射向城外。贾南风正愁没有借口来除去她，这样一来可怜的太后竟被冠上“与杨骏同谋作乱”的罪名，遭到囚禁。
被囚禁的太后先是听闻父亲杨骏被杀害，后来又听说贾南风强迫惠帝要处死杨骏的夫人庞氏。无奈惠帝在一些官员和贾南风的威逼下默许妻子杀掉了自己的长辈！太后痛不欲生，不久活活饿死。
消灭了心腹大患，贾南风没有被压迫的感觉了，她可以随心所欲地利用权力来为自己服务。她早已对自己的丈夫不满了，这个只知道没有粮食吃便吃肉的君王，怎么能了解女人的心思呢？
早在贾南风还是太子妃的时候，她便经常借口看病，私下里与御医淫乱。现在大权在握后，每日更是明目张胆地挑选英俊美貌的男子，无论是在宫内还是宫外，她都想方设法将他们搜罗于后宫。她还有一个怪癖，那些从宫外寻到的美貌男子通常在与她欢娱一夜后便神秘地失踪了，据说都是被她杀掉，秘密地埋了起来。
淫荡的生活在贾南风“黑皮悍妇”的形象上，抹上了浓重的千古淫妇的色彩，为后人所不齿。现在她掌握了大权，完全是为了自己的利益。但是当她发现如此的专政不是她想象的那样，她又开始蠢蠢欲动了，决定再下杀手！
原来除掉了杨骏后，有功之臣理所应当地各封相应的官职。时日久了，贾南风发现有些人总是有意无意反对她的意见，这令她大为恼火。她的机会又来了，汝南王司马亮奏请诸王还藩，提议将地方的权力交给朝廷——这引起了屠戮有功的楚王司马玮的怨恨。
于是，贾南风准备在各王之间制造一些纷争，巧设圈套来消除异己。永平元年（291年）六月，贾南风诬告汝南王司马亮与太保卫瓘图谋不轨。惠帝依照贾南风的“指令”，下诏书给楚王司马玮，让他解除两人的官职。此时的惠帝已经沦为贾南风的一颗棋子，除了惧怕就是服从。楚王司马玮接到诏书，连夜派兵将两人府上围得水泄不通，杀得他们措手不及——楚王司马玮抓住这个机会以泄私愤。其中，除了个别人乱中逃生外，两家人大部分都被杀害！
一夜之间，朝中两名大臣竟遭如此不测，其实这正中贾南风之心。朝野上下纷纷质疑，而贾南风却宣称司马玮“擅杀”，罪大恶极，应立即斩首以谢天下！惠帝不得不偏向贾南风，亲自下旨，将司成玮送上了断头台！
